CIENCIA. Cómo las bacterias intestinales podrían impulsar los tratamientos contra el cáncer

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Los trasplantes fecales han ayudado a algunas personas a superar la resistencia a las potentes inmunoterapias. Ahora, docenas de ensayos apuntan a la conexión entre el cáncer y el microbioma.

22 julio 2022.- Un ensayo israelí 1 y otro dirigido por investigadores en los Estados Unidos 2 fueron los primeros de su tipo en utilizar la transferencia microbiana fecal (FMT) para preparar a los pacientes para una mejor respuesta a las inmunoterapias, potentes medicamentos contra el cáncer que desencadenan el propio sistema inmunitario del cuerpo contra los tumores. 

Los resultados de estos dos estudios, publicados en Science el año pasado, fueron modestos: de 26 personas que anteriormente no habían respondido a la inmunoterapia, alrededor de una de cada tres lo hizo después de la FMT, pero llamaron mucho la atención. Hoy, al menos 30 ensayos de FMT están en marcha en todo el mundo, a cargo de laboratorios académicos y compañías farmacéuticas, y los resultados comienzan a llegar.

Cada vez más, la investigación muestra que el microbioma intestinal puede tener efectos buenos o malos en la progresión de tumores distantes, los efectos secundarios de los tratamientos y la capacidad del sistema inmunitario para eliminar las células cancerosas. Algunas investigaciones han relacionado bacterias específicas con efectos beneficiosos, lo que podría apuntar a tratamientos personalizados. Y los científicos están explorando el papel de la dieta y la diversidad de microbios intestinales, además de revelar las interacciones entre los organismos que residen en el intestino y los que viven en los propios tumores, abriendo potencialmente nuevos objetivos para el tratamiento.

Sin embargo, traducir estas observaciones en terapias reales no es tarea fácil. A medida que despeguen nuevos estudios, los investigadores necesitarán estrategias para identificar a los mejores donantes, ampliar el procedimiento de trasplante y hacerlo asequible. El enfoque podría abrir la puerta a una "era de la oncología ecológica", en la que una mejor comprensión del tumor, el huésped, el sistema inmunológico y los microbios residentes, conducirá a un mejor tratamiento.

Los científicos aún no saben lo que significa tener "buenas heces", material de donantes que promueva una respuesta anticancerígena eficiente. Es fundamental saber si lo que se está administrando es realmente activo localmente y no un simple placebo. Diferentes estudios tienen hallazgos contradictorios sobre qué microbios son los más importantes. En última instancia, los investigadores deben encontrar la salsa secreta, un consorcio de microbios con buenas cualidades funcionales que podrían promover la inmunidad y la salud en general.

Células cancerosas (naranja) cocultivadas con bacterias (verde): muchos tumores tienen su propio microbioma, que podría interactuar con microbios en otras partes del cuerpo. Fuente: Laboratorio Straussman/Instituto de Ciencias Weizmann


Manipulando un ecosistema complejo

Identificar las heces ideales para la donación podría no ser una cuestión de qué microbios contiene, sino más bien de lo que hacen. Observar los metabolitos que producen las bacterias es crucial para caracterizar los tratamientos. Eso a su vez podría alterar la forma en que se administran.

Otro tema a considerar es el microbioma del propio tumor. Los microbios constituyen alrededor del 25 % del entorno del tumor y su presencia puede promover o bloquear la inmunidad antitumoral. Los microbios viajan a los tumores desde muchas áreas, incluidos el intestino, la cavidad oral y el torrente sanguíneo. Los investigadores ahora están comenzando a escuchar a escondidas la diafonía entre los microbios tumorales y los microbios intestinales para descubrir si se influyen entre sí y cómo.

Algunos estudios están comenzando a desentrañar las complejidades. Un artículo de Cell de 2019 estudió a personas con adenocarcinoma de páncreas, un diagnóstico con una tasa de supervivencia generalmente baja, de dos áreas geográficamente distintas, Baltimore y Houston 11 . Los que respondieron a largo plazo (personas que sobrevivieron cinco años o más) tenían un microbioma tumoral más diverso que los que sobrevivieron menos de cinco años. Al parecer, algunos de los microbios del tumor procedían del intestino. FMT de los supervivientes a largo plazo retrasó el crecimiento tumoral en ratones con cáncer de páncreas y reforzó sus células inmunitarias. El equipo ahora tiene un ensayo clínico en marcha para probar esas ideas en personas con cáncer de páncreas. A largo plazo, el estudio analizará si la alteración de los microbios intestinales con FMT cambiará directamente los microbios en el tumor.

Pero también queda sin resolver hasta qué punto la dieta afectará los trasplantes de microbiota, que es probablemente el área menos estudiada de este esfuerzo. La pregunta que con más frecuencia hacen las personas que reciben FMT para las infecciones por C. difficile es qué deben comer después del procedimiento. La recomendación científica es que minimicen los alimentos procesados ​​y enfaticen una dieta basada en frutas y verduras, porque a los microbios intestinales beneficiosos les gustan los carbohidratos complejos.

Los estudios epidemiológicos en todo el mundo muestran que la dieta influye en los perfiles del microbioma intestinal incluso más que los genes de las personas.

Un estudio de 2021 muestra que las personas con melanoma que comieron dietas ricas en fibra tenían más probabilidades de responder favorablemente a la inmunoterapia, mientras que los probióticos de venta libre se asociaron con peores resultados.

Aliviar los efectos secundarios tóxicos

La transferencia fecal (FMT) minimiza los efectos secundarios en comparación con terapias basadas en inhibidores del control inmunitario, como el pembrolizumab, un anticuerpo que inactiva una proteína que las células cancerosas usan para esconderse de las células inmunitarias.  Las principales causas de mortalidad no relacionada con el cáncer en este entorno son las infecciones y la enfermedad de injerto contra huésped.

Esa es una gran esperanza para los investigadores, que la modulación de la microbiota pueda aliviar los graves efectos secundarios que puede traer la inmunoterapia. FMT se está probando en estudios piloto en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering en la ciudad de Nueva York, la Facultad de Medicina de la Universidad de Minnesota y en otros lugares en pacientes que se someten a trasplantes de células madre, para compensar el daño al microbioma de los ciclos de quimioterapia, radioterapia y antibióticos.

Ampliar las donaciones

Pero si los trasplantes de microbiota para el cáncer se generalizaran, podrían agotar el suministro limitado de donantes. Pocas de las personas que quieren donar realmente califican. Deben someterse a pruebas para detectar infecciones bacterianas y virales: la pandemia de COVID-19 provocó que algunos estudios se detuvieran hasta que se pudieran desarrollar las pruebas adecuadas.

Y aunque la preparación de heces es sencilla, la necesidad de evitar la contaminación cruzada significa que los investigadores pueden procesar solo una muestra de donante en una habitación por día. Incluso las instalaciones académicas más eficientes probablemente no podrán manejar la demanda necesaria. Es posible que una empresa comercial o sin fines de lucro deba hacerse cargo de los trasplantes de microbiota. Ya hay señales de que esto se está materializando, con algunos ensayos clínicos realizados por empresas.

Al final, el FMT para el cáncer podría terminar siendo una convergencia de varias tecnologías, utilizando bacterias derivadas de humanos o modificadas para crear medicamentos. Este esfuerzo requiere una mayor comprensión de la complejidad de las comunidades microbianas en el cáncer que la que tienen ahora los investigadores.

Y a medida que surjan tecnologías, es posible que tengan un precio que no todos puedan pagar. Ya existen disparidades en el acceso al tratamiento del cáncer por la falta de acceso a la atención médica y/o sus costes asociados. Empieza a preocupar que suceda lo mismo con el FMT administrado como parte del tratamiento del cáncer, para el cual se espera que las nuevas terapias sean carasIncluso con las incertidumbres, los ensayos avanzan y se expanden a otros tipos de cáncer. Dichos ensayos, cambiarán la forma en que vemos el cáncer, la forma en que investigamos el cáncer y eventualmente cambiarán la forma en que tratamos el cáncer.

Fuentes relacionadas:

1. Baruch, E. N. et al. Science 371, 602–609 (2021).

2. Davar, D. et al. Science 371, 595–602 (2021).

3. Sivan, A. et al. Science 350, 1084–1089 (2015).

4. Matson, V. et al. Science 359, 104–108 (2018).

5. Gopalakrishnan, V. et al. Science 359, 97–103 (2018).

6. Routy, B. et al. Science 359, 91–97 (2018).

7. McCulloch, J. A. et al. Nature Med. 28, 545–556 (2022).

8. Miller, W. H. et al. J. Clin. Oncol. 40 (suppl.), 9533 (2022).

9. Geller, L. T. et al. Science 357, 1156–1160 (2017).

10. Nejman, D. et al. Science 368, 973–980 (2020).

11. Riquelme, E. et al. Cell 178, 795–806 (2019).

12. Spencer, C. N. et al. Science 274, 1632–1640 (2021).

13. Lee, R. T., Ekekezie, C., Chambers, A. & Kelly, C. R. Am. J. Gastroenterol. 112, S57–S58 (2017).

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