CIENCIA. Los científicos están utilizando la IA para idear nuevas proteínas revolucionarias

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Las herramientas de inteligencia artificial están ayudando a los científicos a crear proteínas que tienen una forma diferente a cualquier cosa en la naturaleza. Fuente: Ian C Haydon/Instituto de Diseño de Proteínas de la Universidad de Washington

Los enormes avances en inteligencia artificial significan que los investigadores pueden diseñar moléculas completamente originales en segundos en lugar de meses.

17 septiembre 2022.- En junio, los reguladores de Corea del Sur autorizaron el primer medicamento, una vacuna contra el COVID-19, que se fabricará a partir de una nueva proteína diseñada por humanosLa vacuna se basa en una 'nanopartícula' de proteína esférica que fue creada por investigadores hace casi una década, a través de un proceso de prueba y error que requirió mucho trabajo 1 .

Ahora, gracias a los gigantescos avances en inteligencia artificial (IA), un equipo dirigido por David Baker, bioquímico de la Universidad de Washington (UW) en Seattle, informa en Science 2 , 3 que puede diseñar moléculas de este tipo en segundos en lugar de meses.

Dichos esfuerzos son parte de un cambio radical científico, ya que los científicos de la vida adoptan las herramientas de IA, como el software de predicción de estructura de proteínas AlphaFold de DeepMind. En julio, DeepMind reveló que la última versión de AlphaFold había predicho estructuras para cada proteína conocida por la ciencia . Y en los últimos meses se ha visto un crecimiento explosivo en las herramientas de IA , algunas basadas en AlphaFold, que pueden idear rápidamente proteínas completamente nuevas. Anteriormente, esta había sido una búsqueda minuciosa con altas tasas de fracaso.

La mayoría de los esfuerzos se centran en herramientas que pueden ayudar a crear proteínas originales, con una forma diferente a cualquier cosa en la naturaleza, sin prestar mucha atención a lo que pueden hacer estas moléculas. Pero a los investigadores, y a un número creciente de empresas que están aplicando IA al diseño de proteínas, les gustaría diseñar proteínas que puedan hacer cosas útiles, desde limpiar desechos tóxicos hasta tratar enfermedades. 

Entre las empresas que están trabajando para lograr este objetivo se encuentran DeepMind en Londres y Meta (anteriormente Facebook) en Menlo Park, California.

Desde cero

El laboratorio de Baker (UW) ha pasado las últimas tres décadas produciendo nuevas proteínas. El software llamado Rosetta, que su laboratorio comenzó a desarrollar en la década de 1990, divide el proceso en pasos. Inicialmente, los investigadores concibieron una forma para una nueva proteína, a menudo improvisando fragmentos de otras proteínas, y el software dedujo una secuencia de aminoácidos que correspondía a esta forma.

Pero estas proteínas de "primer borrador" rara vez se plegaban en la forma deseada cuando se fabricaban en el laboratorio y, en cambio, terminaban atrapadas en diferentes confirmaciones. Por lo tanto, se necesitaba otro paso para modificar la secuencia de la proteína de modo que se plegara solo en una única estructura deseada. Este paso, que implicó simular todas las formas en que podrían plegarse diferentes secuencias, fue computacionalmente costoso.

Al modificar AlphaFold y otros programas de inteligencia artificial, ese paso que requiere mucho tiempo se ha vuelto instantáneo. En un nuevo enfoque llamado alucinación , los investigadores introducen secuencias aleatorias de aminoácidos en una red de predicción de estructuras; esto altera la estructura para que se vuelva cada vez más parecida a una proteína, a juzgar por las predicciones de la red. En un artículo de 2021, los investigadores crearon más de 100 proteínas pequeñas "alucinadas" en el laboratorio y encontró signos de que aproximadamente una quinta parte se parecía a la forma predicha 4 .

AlphaFold y una herramienta similar desarrollada por el laboratorio de la UW, llamada RoseTTAFold, fueron entrenadas para predecir la estructura de las cadenas de proteínas individuales. Pero los investigadores pronto descubrieron que tales redes también podían modelar ensamblajes de múltiples proteínas que interactúan. Sobre esta base, el equipo investigador confiaba en poder alucinar proteínas que se autoensamblarían en nanopartículas de diferentes formas y tamaños; estos estarían formados por numerosas copias de una sola proteína y serían similares a los que sirven de base a la vacuna contra la COVID-19.

Cómo diseñar una proteína. Nik Spencer/Nature; Fuente: Adapted from N. Ferruz et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.08.31.505981 (2022); and J. Wang et al. Science 377, 387–394 (2022).

Pero cuando instruyeron a los microorganismos para que hicieran sus creaciones en los laboratorios, ninguno de los 150 diseños funcionó. 

Casi al mismo tiempo, otro investigador en el laboratorio, el científico Justas Dauparas, estaba desarrollando una herramienta de aprendizaje profundo para abordar lo que se conoce como el problema de plegamiento inverso: determinar una secuencia de proteína que corresponde a la forma general de una proteína determinada 3 . La red, llamada ProteinMPNN, puede actuar como un "corrector ortográfico" para las proteínas de diseño creadas con AlphaFold y otras herramientas, ajustando las secuencias mientras se mantiene la forma general de las moléculas.

Cuando los científicos aplicaron esta segunda red a sus nanopartículas de proteínas alucinadas, tuvieron mucho más éxito al desarrollar las moléculas experimentalmente. Los investigadores determinaron la estructura de 30 de sus nuevas proteínas mediante microscopía crioelectrónica y otras técnicas experimentales, y 27 de ellas coincidieron con los diseños dirigidos por IA 2 . Las creaciones del equipo incluyeron anillos gigantes con simetrías complejas, a diferencia de todo lo que se encuentra en la naturaleza. En teoría, el enfoque podría usarse para diseñar nanopartículas correspondientes a casi cualquier forma simétrica.

Revolución del aprendizaje profundo

Las herramientas de aprendizaje profundo como proteinMPNN han cambiado las reglas del juego en el diseño de proteínas. Se pueden lograr tasas de éxito aún más altas combinando múltiples redes neuronales para abordar diferentes partes del proceso de diseño.

En un artículo publicado en bioRxiv este mes, Ferruz y sus colegas contaron más de 40 herramientas de diseño de proteínas de IA que se han desarrollado en los últimos años, utilizando varios enfoques 5 .

Muchas de estas herramientas, incluida proteinMPNN, abordan el problema del plegamiento inverso: especifican una secuencia que corresponde a una estructura particular, a menudo utilizando enfoques tomados de herramientas de reconocimiento de imágenes. Algunos otros se basan en una arquitectura similar a la de las redes neuronales del lenguaje como GPT-3, que produce texto similar al humano; pero, en cambio, las herramientas son capaces de producir nuevas secuencias de proteínas 6 .

Con tantas herramientas de diseño de proteínas disponibles, no siempre está claro cuál es la mejor manera de compararlas, dice Chloe Hsu, investigadora de aprendizaje automático de la Universidad de California, Berkeley, quien desarrolló una red de plegamiento inverso con investigadores de Meta 7 .

Cuatro ejemplos de "alucinaciones" de proteínas. En cada caso, AlphaFold se presenta con una secuencia aleatoria de aminoácidos, predice la estructura y cambia la secuencia hasta que el software predice con confianza que se plegará en una proteína con una forma 3D bien definida. Los colores muestran la confianza de la predicción (desde el rojo para una confianza muy baja, pasando por el amarillo y el azul claro hasta el azul oscuro para una confianza muy alta). Los fotogramas iniciales se han ralentizado para mayor claridad. Fuente: Serguéi Ovchinnikov


Muchos equipos miden la capacidad de su red para determinar con precisión la secuencia de una proteína existente a partir de su estructura. Pero esto no se aplica a todos los métodos, y no está claro cómo esta métrica, conocida como tasa de recuperación, se aplica al diseño de nuevas proteínas, dicen los científicos. 

Hacia el laboratorio húmedo

Los investigadores están convencidos de que producir una nueva proteína en el laboratorio es la prueba definitiva de sus métodos. Su fracaso inicial para hacer ensamblajes de proteínas alucinadas lo demuestra. Pero no todos los científicos que desarrollan herramientas de inteligencia artificial para el diseño de proteínas tienen fácil acceso a configuraciones experimentales. Encontrar un laboratorio con el que colaborar puede llevar tiempo.

Los experimentos también serán esenciales cuando se trata de diseñar proteínas con tareas específicas 8 . Utilizar nuevos enfoques para diseñar enzimas que catalicen reacciones particulares; proteínas capaces de unirse a otras moléculas; y una proteína que podría usarse en una vacuna contra un virus respiratorio que es una de las principales causas de hospitalizaciones infantiles.

El año pasado, DeepMind lanzó una empresa derivada llamada Isomorphic Labs en Londres que tiene la intención de aplicar herramientas de inteligencia artificial como AlphaFold al descubrimiento de nuevos fármacos. 

Para saber más:

1. Hsia, Y. et al. Nature 535, 136–139 (2016).

2. Wicky, B. I. M. et al. Science https://doi.org/10.1126/science.add1964 (2022).

3. Dauparas, J. et al. Science https://doi.org/10.1126/science.add2187 (2022).

4. Anishchenko, I. et al. Nature 600, 547–552 (2021).

5. Ferruz, N. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.08.31.505981 (2022).

6. Ferruz, N., Schmidt, S. & Höcker, B. Nature Commun. 13, 4348 (2022).

7. Hsu, C. et al. Preprint at bioRxiv https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.10.487779v2 (2022).

8. Wang, J. et al. Science 377, 387–394 (2022).

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