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| Impresión artística de una mutación de la proteína KRAS en una célula de cáncer de pulmón. Depositphotos |
14 septiembre 2022.- Las células tumorales son notoriamente buenas para evadir el sistema inmunológico humano; levantan muros físicos, se disfrazan y esposan el sistema inmunológico con trucos moleculares. Ahora, los investigadores de UC San Francisco han desarrollado un fármaco que supera algunas de estas barreras, marcando las células cancerosas para que el sistema inmunitario las destruya.
La nueva terapia, descrita el 12 de septiembre en Cell Cancer , atrae una versión mutada de la proteína KRAS a la superficie de las células cancerosas, donde el complejo fármaco-KRAS actúa como una bandera de "cómeme". Luego, una inmunoterapia puede persuadir al sistema inmunitario para que elimine de manera efectiva todas las células que tengan esta bandera.
“El sistema inmunitario ya tiene el potencial para reconocer KRAS mutado, pero por lo general no puede encontrarlo muy bien. Cuando colocamos este marcador en la proteína, se vuelve mucho más fácil para el sistema inmunitario”, dijo el químico de la UCSF e investigador del Instituto Médico Howard Hughes, Kevan Shokat , PhD, quien ayudó a liderar el nuevo trabajo.
Las mutaciones de KRAS se encuentran en aproximadamente una cuarta parte de todos los tumores, lo que las convierte en una de las mutaciones genéticas más comunes en el cáncer. El KRAS mutado también es el objetivo de sotorasib, que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) ha otorgado una aprobación preliminar para su uso en el cáncer de pulmón, y los dos enfoques pueden eventualmente funcionar bien en combinación.
"Es emocionante tener una nueva estrategia que aproveche el sistema inmunitario y que podamos combinar con medicamentos KRAS dirigidos", dijo Charles Craik , PhD, autor principal del estudio y profesor de química farmacéutica en la UCSF. “Sospechamos que esto podría conducir a respuestas más profundas y prolongadas para los pacientes con cáncer”.
Volviendo los marcadores de cáncer al revés
El sistema inmunitario normalmente reconoce las células extrañas debido a las proteínas inusuales que sobresalen de sus superficies. Pero cuando se trata de células cancerosas, hay pocas proteínas únicas que se encuentran en su exterior. En cambio, la mayoría de las proteínas que diferencian las células tumorales de las células sanas están dentro de las células, donde el sistema inmunitario no puede detectarlas.
Durante muchos años, KRAS, a pesar de lo común que es en los cánceres, se consideró no susceptible de tratamiento. La versión mutada de KRAS, que impulsa el crecimiento de las células tumorales, opera dentro de las células. A menudo tiene solo un pequeño cambio que lo diferencia del KRAS normal y no tiene un punto fácilmente visible en su estructura para que se una el fármaco.
Pero en las últimas décadas, Shokat llevó a cabo análisis detallados de la proteína y descubrió un bolsillo oculto en KRAS mutado que un fármaco podría bloquear . Su trabajo contribuyó al desarrollo y aprobación de sotorasib.
Sotorasib, sin embargo, no ayuda a todos los pacientes con mutaciones de KRAS, y algunos de los tumores que reduce se vuelven resistentes y comienzan a crecer nuevamente.
En el nuevo trabajo, el equipo muestra que cuando ARS1620, un fármaco dirigido a KRAS similar al sotorasib, se une a KRAS mutado, no solo impide que KRAS efectúe el crecimiento tumoral. También induce a la célula a reconocer el complejo ARS1620-KRAS como una molécula extraña.
Eso significa que la célula procesa la proteína y la mueve a su superficie, como una señal para el sistema inmunológico. El KRAS que una vez estuvo oculto en el interior ahora se muestra como una bandera de "cómeme" en el exterior de las células tumorales.
Una inmunoterapia prometedora
Con el cambio de KRAS mutado desde el interior hacia el exterior de las células, el equipo de la UCSF pudo analizar una biblioteca de miles de millones de anticuerpos humanos para identificar aquellos que ahora podían reconocer esta bandera de KRAS. Los investigadores demostraron con estudios tanto en proteínas aisladas como en células humanas que el anticuerpo más prometedor que habían identificado podía unirse estrechamente al fármaco ARS1620, así como al complejo ARS1620-KRAS.
Luego, el grupo diseñó una inmunoterapia en torno a ese anticuerpo, convenciendo a las células T del sistema inmunitario para que reconocieran la bandera de KRAS y las células objetivo para su destrucción. Descubrieron que la nueva inmunoterapia podía matar las células tumorales que tenían el KRAS mutado y que fueron tratadas con ARS1620, incluidas aquellas que ya habían desarrollado resistencia a ARS1620.
Lo que el estudio muestra es una prueba del principio de que la nueva estrategia puede eliminar una célula resistente a los medicamentos actuales.
Se necesita más trabajo en animales y humanos antes de que el tratamiento pueda usarse clínicamente.
Los investigadores dicen que el nuevo enfoque podría allanar el camino no solo para tratamientos combinados en cánceres con mutaciones KRAS, sino también para otras combinaciones similares de medicamentos dirigidos con inmunoterapias. Afortunadamente, un fármaco prometedor llamado sotorasib , que contrarresta esto, se encuentra actualmente en ensayos clínicos de fase 2.
La investigación fue publicada en la revista Cancer Cell .
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