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14 octubre 2022.- El hígado es conocido por su capacidad de regeneración . Puede volver a crecer completamente incluso después de que se hayan extirpado quirúrgicamente dos tercios de su masa. Pero el daño causado por los medicamentos, el abuso del alcohol o la obesidad pueden eventualmente hacer que el hígado falle. Actualmente, el único tratamiento eficaz para la enfermedad hepática en etapa terminal es el trasplante .
Sin embargo, ante la escasez de órganos disponibles para trasplante, es posible que los pacientes tengan que esperar años para recibir un trasplante de hígado. Pero, ¿y si, en lugar de un trasplante de hígado, hubiera un fármaco que pudiera ayudar a que el hígado se regenerara solo?
Una investigación publicada recientemente , los científicos descubrieron que la activación de una proteína concreta a través de un nuevo medicamento puede ayudar a acelerar la regeneración y la reparación después de una lesión hepática grave o una extirpación quirúrgica parcial en ratones.
Actores clave en la regeneración del hígado
El hígado realiza más de 500 funciones clave en su cuerpo, incluida la producción de proteínas que transportan grasa a través del cuerpo, convirtiendo el exceso de glucosa en glucógeno para almacenar y descomponer toxinas como el amoníaco, entre otras.
Las células hepáticas, o hepatocitos, asumen muchas de estas tareas mediante una estrategia de divide y vencerás, también llamada zonación . Esto separa el hígado en tres zonas con diferentes tareas, y las células se dirigen a realizar funciones especializadas activando genes específicos activos en cada zona. Sin embargo, no se ha entendido exactamente qué controla la expresión de estos genes.
Durante las últimas dos décadas, los investigadores han identificado un grupo de 19 proteínas llamadas Wnts que desempeñan un papel importante en el control de la función y la regeneración del hígado. Si bien se sabe que las proteínas Wnt ayudan a activar el proceso de reparación en las células hepáticas dañadas, cuáles controlan realmente la zonación y la regeneración, así como su ubicación exacta en el hígado, ha sido un misterio.
Para identificar estas proteínas y de dónde procedían, los investigadores han usado una nueva tecnología llamada cartografía molecular para identificar con qué fuerza y dónde están activos 100 genes de la función hepática. Descubrieron que solo dos de los 19 genes Wnt , Wnt2 y Wnt9b, estaban funcionalmente presentes en el hígado. También encontraron que Wnt2 y Wnt9b estaban ubicados en las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos en la zona 3 del hígado, un área que desempeña un papel en una serie de funciones metabólicas.
Para su sorpresa, la eliminación de estos dos genes Wnt dio como resultado que todas las células hepáticas expresaran solo genes típicamente limitados a la zona 1, lo que limita significativamente la función general del hígado. Este hallazgo sugiere que las células hepáticas experimentan un empuje continuo en la activación de genes que pueden modificar sus funciones, y Wnt es el regulador principal de este proceso.
La eliminación de los dos genes Wnt de las células endoteliales también detuvo por completo la división de las células del hígado y, por lo tanto, la regeneración, después de la extirpación quirúrgica parcial del hígado.
Regeneración del hígado después de una sobredosis de Tylenol
Entonces decidieron probar si un nuevo fármaco podría ayudar a recuperar la zonación y la regeneración del hígado. Este medicamento, un anticuerpo llamado FL6.13, comparte funciones similares con las proteínas Wnt, incluida la activación de la regeneración del hígado.
En el transcurso de dos días, los científicos administraron este fármaco a ratones modificados genéticamente para que carecieran de Wnt2 y Wnt9b en sus células endoteliales hepáticas. Descubrieron que el fármaco podía recuperar casi por completo la división de las células hepáticas y las funciones de reparación.
Por último, probaron qué tan bien funcionaba este medicamento para reparar el hígado después de una sobredosis de Tylenol. Tylenol, o paracetamol, es un medicamento de venta libre que se usa comúnmente para tratar la fiebre y el dolor. Sin embargo, una sobredosis de Tylenol puede causar daño hepático severo . Sin atención médica inmediata, puede provocar insuficiencia hepática y la muerte. El envenenamiento por Tylenol es una de las causas más comunes de daño hepático grave que requiere trasplante de hígado. A pesar de esto, actualmente solo hay un medicamento disponible para tratarlo, y solo puede prevenir el daño hepático si se toma poco después de la sobredosis.
Los científicos probaron el nuevo fármaco en ratones con daño hepático por dosis tóxicas de Tylenol, descubriendo que una dosis podía disminuir los biomarcadores de daño hepático (proteínas que el hígado libera cuando se lesiona) en la sangre y reducir la muerte del tejido hepático. Estos resultados indican que se están produciendo tanto la reparación de las células del hígado como la regeneración de los tejidos.
Reducir la necesidad de trasplante
Una forma de abordar la escasez de trasplantes de hígado es mejorar los tratamientos para las enfermedades del hígado. Si bien los medicamentos actuales pueden curar eficazmente la hepatitis C , una infección viral que causa inflamación del hígado, otras enfermedades hepáticas no han visto el mismo progreso.
Debido a que hay muy pocos tratamientos efectivos disponibles para enfermedades como la enfermedad del hígado graso no alcohólico y la enfermedad hepática alcohólica, muchos pacientes empeoran y terminan necesitando un trasplante de hígado.
Mejorar la capacidad del hígado para repararse a sí mismo podría ayudar a eludir la necesidad de un trasplante. El estudio adicional de medicamentos que promueven la regeneración del hígado puede ayudar a frenar la carga de la enfermedad hepática en todo el mundo.
Fuente: Shikai Hu, et al. "Single-cell spatial transcriptomics reveals a dynamic control of metabolic zonation and liver regeneration by endothelial cell Wnt2 and Wnt9b". Cell Reports, october 10, 2022. DOI: https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2022.100754
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