SALUD. Ensayo de medicamentos para el Alzheimer muestra 'evidencia de mejora sostenida'

  Relación entre los niveles plasmáticos de hidrometiltionina en estado estacionario y la disminución en la escala ADAS-Cog 11 durante 65 se...

 

Relación entre los niveles plasmáticos de hidrometiltionina en estado estacionario y la disminución en la escala ADAS-Cog 11 durante 65 semanas en 566 participantes que recibieron mesilato de hidrometiltionina a 8 mg/día (100 como monoterapia, 466 como complemento de los fármacos sintomáticos de EA estándar) en Ensayos de fase 3 TRx-237-015 y TRx-237-005). Los grupos de pacientes con exposición subumbral y por encima del umbral al mesilato de hidrometiltionina 8 mg/día se definieron en función del límite inferior de calibración del ensayo (0,373 ng/mL, línea de puntos). Se muestra la media prevista de Cmax, ss y cambio en ADAS-cog 11 para los participantes que reciben 16 mg/día de mesilato de hidrometiltionina, según el modelo farmacocinético descrito anteriormente (18). EA = Enfermedad de Alzheimer; ADAS-Cog 11= Escala de evaluación de la enfermedad de Alzheimer-Subescala cognitiva (11 ítems); Cmax, ss = concentración plasmática máxima en estado estacionario. Fuente: The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease (2022). DOI: 10.14283/jpad.2022.63

Hace casi cuatro décadas, la Cátedra de Salud Mental (Clínica) de la Universidad de Aberdeen, el profesor Claude Wischik, hizo un gran avance al descubrir que los "enredos" neurofibrilares asociados con la enfermedad de Alzheimer estaban hechos de una proteína tau.

12 octubre 2022.- Ha dedicado su investigación desde entonces a desarrollar tratamientos para atacar y "disolver" estos enredos, que él cree que son la clave para ralentizar o incluso detener los síntomas debilitantes de la enfermedad de Alzheimer (EA) que afectan las vidas de millones de personas en todo el mundo.

Esta investigación inicial, que comenzó mientras el profesor Wischik estaba en Cambridge, continuó cuando se mudó a la Universidad de Aberdeen en 1997 y cinco años más tarde, una empresa, TauRx Therapeutics, se separó de la Universidad para traducir la prometedora investigación a la clínica.

La compañía, bajo el liderazgo del profesor Wischik, continuó enfocándose en la investigación basada en tau en el Alzheimer, en contraste con muchos otros enfoques de investigación de la enfermedad que se enfocan en las placas amiloides , la segunda lesión que se encuentra en los cerebros de los pacientes con Alzheimer. Continúa asociándose con la Universidad de Aberdeen, con instalaciones y operaciones de investigación primaria con sede en Aberdeen y la sede de la empresa en Singapur.

El 6 de octubre, TauRx anunció los resultados de un ensayo clínico de fase 3, conocido como LUCIDITY.

El ensayo comparó los resultados de personas con diferentes etapas de la enfermedad de Alzheimer que recibieron el medicamento oral Mesilato de hidrometiltionina (HMTM) de la compañía, un potente inhibidor de la patología de agregación de Tau, con los que recibieron un comparador (MTC), junto con comparaciones con controles históricos y otros disponibles. datos de referencia.

TauRx informa que:

  • Para las personas con Alzheimer temprano (DCL), el tratamiento con HMTM dio como resultado una mejora sostenida en la cognición con respecto al inicio previo al tratamiento y la normalización de la atrofia cerebral a una tasa similar a la de las personas sanas
  • Para las personas con alzhéimer de leve a moderado, HMTM estabilizó la cognición y la función y redujo la tasa de atrofia cerebral en comparación con las personas históricamente emparejadas con EA

TauRx afirma que:

  • Por primera vez, los datos del ensayo LUCIDITY han proporcionado evidencia de una mejora sostenida en una etapa temprana clínicamente detectable de la EA y la estabilización de la progresión de la enfermedad en etapas más graves.
  • Los datos sugieren que Tau es un objetivo viable de primera línea para el tratamiento, de acuerdo con la evidencia de que la patología de Tau comienza al menos 20 años antes de que aparezcan los síntomas clínicos.
  • Para los pacientes, significa la posibilidad de intervención en una etapa temprana, antes del inicio del deterioro cognitivo y funcional que lleva a la pérdida de independencia.

Sobre el resultado del análisis de datos actual, el profesor Wischik explica:

 "Esta es la primera vez que un tratamiento ha producido evidencia de una mejora sostenida sobre la línea de base previa al tratamiento del propio individuo que dura 18 meses en una etapa temprana clínicamente detectable de la enfermedad de Alzheimer (EA), y estabilización de la progresión de la enfermedad en etapas más graves.

"Los resultados en la EA confirman los hallazgos publicados de dos ensayos anteriores de fase 3 de HMTM. La disponibilidad de un tratamiento oral accesible que no requiere un monitoreo costoso sobre la atención clínica de rutina abre una oportunidad para intervenir antes del inicio del deterioro cognitivo y funcional que lleva a la pérdida de la independencia.

"La patología Tau de la enfermedad ahora se reconoce como un objetivo importante para el tratamiento, y es alentador que se observe una mejora cognitiva en una etapa tan temprana de la enfermedad con un fármaco dirigido a Tau. El campo se ha centrado principalmente en el amiloide como objetivo para intervención temprana. Nuestros datos son consistentes con la evidencia de que la patología Tau comienza al menos 20 años antes de que aparezcan los síntomas clínicos y es un objetivo viable de primera línea para el tratamiento".

El ensayo no informó eventos adversos graves relacionados con el tratamiento ni evidencia de anomalías en las imágenes relacionadas con el amiloide (ARIA).

TauRx ahora utilizará los datos del ensayo para respaldar las presentaciones regulatorias. Para ayudar en las próximas etapas, ha designado asesores regulatorios estratégicos en el Reino Unido, EE.UU. y Canadá. TauRx planea presentar HMTM para la aprobación regulatoria en el Reino Unido, EE.UU. y Canadá en 2023, y seguirán otros territorios.

Los hallazgos también se presentarán en la conferencia Clinical Trials in Alzheimer's Disease (CTAD) el miércoles 30 de noviembre de 2022 en San Francisco.

Más detalles del ensayo de fase 3

El mesilato de hidrometiltionina (HMTM) es un potente inhibidor de la patología de agregación de Tau que se toma por vía oral. El estudio de fase 3 LUCIDITY comparó HMTM 16 mg/día con cloruro de metiltioninio (MTC) administrado a una dosis de 4 mg dos veces por semana, el mínimo requerido para evitar el sesgo que surge de una posible decoloración urinaria. El estudio se realizó en 598 pacientes con EA de gravedad que va desde el deterioro cognitivo leve (DCL) hasta la etapa moderada de la enfermedad.

TauRx ha completado la primera fase doble ciego de 12 meses del ensayo. El segundo período de etiqueta abierta de 12 meses está en curso, durante el cual todos los participantes reciben 16 mg/día de HMTM. Todos los participantes debían tener una exploración PET amiloide positiva y no estar tomando tratamientos sintomáticos estándar para la EA.

De los que recibieron 4 mg de MTC dos veces por semana, se descubrió inesperadamente que la mayoría tenía niveles sanguíneos del fármaco activo por encima del umbral necesario para producir un efecto clínico. En ausencia de un verdadero placebo, el ensayo, tal como fue diseñado, no pudo determinar los resultados de los criterios de valoración clínicos primarios en relación con un placebo terapéuticamente inactivo según lo especificado previamente. A la luz de la evidencia ahora disponible, TauRx no cree que sea técnicamente factible un ensayo ciego controlado con placebo válido de HMTM con criterios de valoración clínicos. Por lo tanto, TauRx ha analizado los datos en términos de la relación entre la concentración sanguínea del fármaco y el efecto del tratamiento, el cambio desde la línea de base previa al tratamiento y las comparaciones con los controles históricos disponibles a partir de datos muy similares de la Iniciativa de Neuroimagen del Alzheimer (ADNI).

La puntuación inicial general del MMSE fue de 21 para la población del estudio que abarcaba desde DCL hasta enfermedad moderada. Hubo una disminución mínima durante los primeros 12 meses en los participantes que recibieron la dosis de 16 mg/día en los criterios de valoración cognitivos y funcionales coprimarios (1,3 unidades ADAS-cog11 y -1,0 unidades ADCS-ADL23). La disminución esperada durante 12 meses en una población no tratada sería de aproximadamente 5 unidades en ambas escalas.

En los 105 participantes con DCL (puntuación inicial de MMSE de 23) que recibieron la dosis de 16 mg/día, hubo una mejora cognitiva estadísticamente significativa de 2 unidades sobre la línea base anterior al tratamiento a los 6 meses (p=0,0002), 12 meses (p=0,0391 ) y 18 meses (p=0,0473) en la escala ADAS-cog13. El cambio medio en las actividades instrumentales de la subescala de la vida diaria de ADCS-ADL también se mantuvo por encima del valor inicial previo al tratamiento a los 6, 12 y 18 meses.

En los 147 participantes con EA de leve a moderada (MMSE inicial 20) que recibieron 16 mg/día, hubo una disminución cognitiva de 2,5 unidades en los primeros 9 meses y ninguna disminución adicional durante los 9 meses siguientes. La disminución funcional en la escala ADCS-ADL fue de -2 unidades a los 12 meses y de -3 unidades a los 18 meses, lo que representa una reducción en la disminución de alrededor del 75 % en relación con un metanálisis publicado de datos de disminución con placebo disponibles públicamente de ensayos históricos en pacientes leves. AD moderada.

Las reducciones estadísticamente significativas en la progresión de la enfermedad medidas por el cambio en la función cognitiva (p=0,0008) y la atrofia cerebral (p<0,0001) se confirmaron comparando los participantes que recibieron la dosis de 16 mg/día con los sujetos ADNI que estaban más cerca de la población del estudio por edad y gravedad clínica. Las diferencias permanecieron estadísticamente significativas en los subgrupos MCI y AD. Como era de esperar, los participantes del ensayo LUCIDITY con MCI ingresaron al estudio con más atrofia cerebral que los sujetos de envejecimiento saludable ADNI y en consonancia con los sujetos ADNI MCI. Aquellos tratados con 16 mg/día de HMTM tuvieron una tasa de progresión de la atrofia cerebral que fue significativamente menor que en sujetos ADNI MCI (p<0.0001) y comparable a la observada en sujetos ADNI sanos envejecidos.

Más información: C.M. Wischik et al, Oral Tau Aggregation Inhibitor for Alzheimer's Disease: Design, Progress and Basis for Selection of the 16 mg/day Dose in a Phase 3, Randomized, Placebo-Controlled Trial of Hydromethylthionine Mesylate, The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease (2022). DOI: 10.14283/jpad.2022.63

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