Un técnico que trabaja en la producción de vacunas de ARNm. Imagen: BioNTech 17 octubre 2022.- La pandemia de coronavirus ha puesto de rel...
 |
| Un técnico que trabaja en la producción de vacunas de ARNm. Imagen: BioNTech |
17 octubre 2022.- La pandemia de coronavirus ha puesto de relieve el ARN mensajero (ARNm), la molécula que lleva las instrucciones de una célula para producir proteínas . Cientos de millones de personas en todo el mundohan recibido vacunas de ARNm que brindan una poderosa protección contra el COVID-19 grave causado por la infección con SARS-CoV-2 .
Tan sorprendentemente exitosas como han sido las vacunas de ARNm COVID-19 , los investigadores han esperado durante mucho tiempo usar vacunas de ARNm para un propósito muy diferente: tratar el cáncer. Las vacunas para el tratamiento del cáncer basadas en ARNm se han probado en pequeños ensayos durante casi una década, con algunos resultados preliminares prometedores.
De hecho, los científicos de Pfizer-BioNTech y Moderna aprovecharon su experiencia en el desarrollo de vacunas contra el cáncer de ARNm para crear sus vacunas contra el coronavirus. Ahora, algunos investigadores creen que el éxito de las vacunas de ARNm contra el COVID-19 podría ayudar a acelerar la investigación clínica sobre las vacunas de ARNm para tratar el cáncer.
Hay mucho entusiasmo en torno al ARNm en este momento. La financiación y los recursos que fluyen hacia la investigación de vacunas de ARNm ayudarán al campo de las vacunas contra el cáncer.
Docenas de ensayos clínicos están probando vacunas de tratamiento de ARNm en personas con varios tipos de cáncer, incluido el cáncer de páncreas, el cáncer colorrectal y el melanoma. Algunas vacunas se están evaluando en combinación con medicamentos que mejoran la respuesta inmunitaria del cuerpo a los tumores.
Pero la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) no ha aprobado ninguna vacuna contra el cáncer de ARNm para usar sola o con otros tratamientos contra el cáncer.
“La tecnología de vacunas de ARNm es extremadamente prometedora para las enfermedades infecciosas y puede conducir a nuevos tipos de vacunas”, opina Elad Sharon, MD, MPH, de la División de Tratamiento y Diagnóstico del Cáncer del NCI . "Para otras aplicaciones, como el tratamiento del cáncer, la investigación sobre vacunas de ARNm también parece prometedora, pero estos enfoques aún no se han probado".
Con los hallazgos que comienzan a surgir de los ensayos clínicos en curso de las vacunas contra el cáncer de ARNm, los investigadores pronto podrían aprender más sobre la seguridad y la eficacia de estos tratamientos.
¿Cómo funcionan las vacunas de ARNm?
En los últimos 30 años, los investigadores han aprendido a diseñar formas estables de ARNm y administrar estas moléculas al cuerpo a través de vacunas. Una vez en el cuerpo, el ARNm instruye a las células que toman la vacuna para que produzcan proteínas que pueden estimular una respuesta inmunitaria contra estas mismas proteínas cuando están presentes en virus intactos o células tumorales.
Entre las células que probablemente absorban el ARNm de una vacuna se encuentran las células dendríticas , que son los centinelas del sistema inmunitario. Después de captar y traducir el ARNm, las células dendríticas presentan las proteínas resultantes, o antígenos, a las células inmunitarias, como las células T , iniciando la respuesta inmunitaria.
"Las células dendríticas actúan como maestras, educando a las células T para que puedan buscar y matar células cancerosas o células infectadas por virus"
El ARNm incluido en las vacunas contra el coronavirus Pfizer-BioNTech y Moderna instruye a las células para que produzcan una versión de la proteína "espiga" que tachona la superficie del SARS-CoV-2.
El sistema inmunitario ve la proteína espiga presentada por las células dendríticas como extraña y moviliza algunas células inmunitarias para producir anticuerpos y otras células inmunitarias para combatir la infección aparente. Habiendo estado expuesto a la proteína de punta libre del virus, el sistema inmunitario ahora está preparado, o preparado, para reaccionar fuertemente a una infección posterior con el virus SARS-CoV-2 real.
La investigación del cáncer condujo al rápido desarrollo de vacunas de ARNm
Cuando se produjo la pandemia, la tecnología de vacunas de ARNm tuvo una oportunidad inesperada de demostrar su promesa. La producción de vacunas de ARNm hoy en día es fácil, rápida y puede ampliarse según sea necesario. El mismo procedimiento de fabricación se puede aplicar a cualquier secuencia de ARNm.
Históricamente, el proceso de desarrollo de vacunas ha tomado de 10 a 15 años . Pero tanto las vacunas Pfizer-BioNTech como Moderna COVID-19, la última de las cuales se desarrolló en colaboración con NIH, fueron diseñadas, fabricadas y demostraron ser seguras y efectivas en personas en menos de un año.
Las bases para el diseño, la fabricación y las pruebas rápidas de las vacunas de ARNm contra el COVID-19 se establecieron a través de décadas de trabajo en vacunas contra el cáncer. Durante este período, la inmunoterapia , incluidos medicamentos como los inhibidores de los puntos de control inmunitarios, surgió como un nuevo enfoque para tratar el cáncer y, en algunas personas, provocó respuestas drásticas y duraderas.
Hay mucha sinergia entre la investigación sobre inmunoterapia y las vacunas contra el cáncer de ARNm. Las vacunas se basan en el éxito de los inhibidores de puntos de control inmunitarios y amplían nuestro conocimiento de la biología subyacente.
Modificación y protección de la carga de vacunas de ARNm
Las tecnologías que pueden entregar ARNm al cuerpo son esenciales para el éxito de estas vacunas. Si una secuencia de ARNm se inyectara en el cuerpo sin algún tipo de protección, el sistema inmunitario reconocería la secuencia como una sustancia extraña y la destruiría.
Una solución empleada por algunas vacunas contra el cáncer en investigación es encerrar el ARNm en nanopartículas de lípidos , que son pequeñas esferas que protegen las moléculas de ARNm. Otros vehículos de administración incluyen liposomas, que también son un tipo de vesícula o burbuja.
La plataforma de vacunas más avanzada basada en ARNm utiliza ARNm encapsulado en lípidos nanopartículas.
Ahora que los ensayos de vacunas contra el coronavirus de Pfizer-BioNTech y Moderna han demostrado la eficacia de las nanopartículas lipídicas, la tecnología ciertamente podría usarse en futuros ensayos de vacunas contra el cáncer, agregó.
Otra característica clave de las vacunas contra el coronavirus Pfizer-BioNTech y Moderna es el uso de modificaciones del ARNm .
El ARNm de estas vacunas incorpora pseudouridina, que es una modificación de un nucleósido natural. Los nucleósidos son los componentes básicos del ARNm, y el orden de los nucleósidos específicos determina las instrucciones que el ARNm da a la maquinaria de producción de proteínas en las células.
La modificación [de la pseudouridina] parece hacer que el ARNm en sí sea casi invisible para el sistema inmunitario. La modificación no altera la función del ARNm pero puede mejorar la eficacia de las vacunas.
Los investigadores del cáncer han estado probando formas modificadas y no modificadas de ARNm en sus vacunas de tratamiento en investigación . Se necesita más investigación para comprender mejor las ventajas relativas de cada enfoque para el desarrollo de vacunas contra el cáncer.
Estructura de una nanopartícula de lípidos de ARNm, con el ARNm en el interior (estructura similar a una cinta roja) y una capa circundante de moléculas de grasa llamadas PEG-lípidos. Fuente: Adaptado de Vacunas. Enero 2021. https://doi.org/10.3390/vaccines9010065. CC POR 4.0.
Desarrollo y prueba de vacunas contra el cáncer de ARNm personalizadas
Durante más de una década, los investigadores del cáncer han estado desarrollando un tipo de tratamiento conocido como vacuna personalizada contra el cáncer utilizando diversas tecnologías, incluidos ARNm y fragmentos de proteínas, o péptidos .
Las vacunas de ARNm en investigación se fabrican para individuos en función de las características moleculares específicas de sus tumores. Se necesitan de 1 a 2 meses para producir una vacuna contra el cáncer de ARNm personalizada después de que se hayan recolectado muestras de tejido de un paciente.
La velocidad es especialmente importante para la vacunación individualizada contra el cáncer. Se debe diseñar y producir una combinación de vacunas altamente individualizada dentro de las semanas posteriores a la toma de una biopsia tumoral.
Con este enfoque, los investigadores intentan provocar una respuesta inmunitaria contra las proteínas anormales, o neoantígenos, producidos por las células cancerosas. Debido a que estas proteínas no se encuentran en las células normales, son objetivos prometedores para las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas.
Las vacunas personalizadas contra el cáncer pueden enseñarle al sistema inmunitario cómo las células cancerosas son diferentes del resto del cuerpo.
En un ensayo clínico se prueba una vacuna personalizada de ARNm en combinación con un inhibidor del punto de control inmunitario en pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello. El estudio incluyó inicialmente a pacientes con cáncer colorrectal, pero este grupo no pareció beneficiarse de la terapia.
Sin embargo, para los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, los primeros resultados fueron positivos. Entre los primeros 10 participantes, a 2 pacientes les desaparecieron todos los signos de sus tumores después del tratamiento, lo que se conoce como respuesta completa , y a otros 5 les redujeron sus tumores.
El proceso de fabricación comienza con la identificación de mutaciones genéticas en las células tumorales de un paciente que podrían dar lugar a neoantígenos. Luego, los algoritmos informáticos predicen qué neoantígenos tienen más probabilidades de unirse a los receptores de las células T y estimular una respuesta inmunitaria. La vacuna puede incluir secuencias genéticas de hasta 34 neoantígenos diferentes.
La promesa de la inmunoterapia personalizada con vacunas de ARNm es "poder activar las células T que reconocerán específicamente las células cancerosas individuales en función de sus características moleculares anormales", dijeron los autores del ensayo.
Avances en la ciencia de las vacunas contra el cáncer de ARNm
Muchas inmunoterapias estimulan la respuesta inmunitaria de manera no específica, es decir, no directamente contra el cáncer. Las vacunas personalizadas contra el cáncer pueden dirigir la respuesta inmunitaria exactamente donde debe estar.
Algunas compañías también están investigando vacunas contra el cáncer de ARNm que se basan en colecciones de unas pocas docenas de neoantígenos que se han relacionado con ciertos tipos de cáncer, incluido el cáncer de próstata, los cánceres gastrointestinales y el melanoma.
Además de los ensayos clínicos, continúa la investigación fundamental sobre las vacunas contra el cáncer de ARNm. Algunos investigadores están tratando de mejorar las respuestas de las células inmunitarias a los neoantígenos en las vacunas de ARNm. Un estudio, por ejemplo, tiene como objetivo mejorar las respuestas de las células T que se agotan mientras atacan los tumores.
Un desafío para el campo es aprender cómo identificar mejor los neoantígenos para las vacunas personalizadas contra el cáncer de ARNm, dijeron varios investigadores.
Todavía hay mucho por aprender y muchas preguntas que responder. Por ejemplo, todavía no está claro cómo se deben combinar mejor las vacunas personalizadas contra el cáncer con otros tratamientos, como los inhibidores del punto de control inmunitario.
A medida que los investigadores del cáncer abordan estas preguntas, otros investigadores desarrollarán conocimientos a partir del creciente número de personas en todo el mundo que reciben vacunas contra el coronavirus de ARNm.
Los conocimientos sobre la composición del ARNm o la forma en que se empaqueta el ARNm que surgen de los estudios de virus podrían informar el trabajo sobre las vacunas contra el cáncer. El uso global de las vacunas de ARNm contra la COVID-19 ha demostrado la seguridad de este enfoque y abrirá las puertas a las vacunas contra el cáncer.
Fuente: NIH
COMENTARIOS