CNIO, cáncer, MAD1L1
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| Miguel Urioste, del CNIO |
- Los científicos han descubierto que los 12 tumores, cinco de ellos malignos, se deben a que el paciente heredó mutaciones en un gen esencial para la vida de ambos padres.
- El sistema inmunológico del paciente genera naturalmente una fuerte respuesta antiinflamatoria que combate los tumores. Comprender cómo lo hace ayudará a estimular el sistema inmunitario en otros casos, dicen los autores del estudio.
- El trabajo también muestra cómo una técnica novedosa, el análisis unicelular, puede detectar tumores en etapas muy tempranas o una predisposición a desarrollarlos
03 noviembre 2022.- La vida de la persona que protagoniza el estudio publicado el 2 de noviembre en la revista Science Advances ha sido excepcional. Este individuo desarrolló un tumor por primera vez cuando era casi un bebé, seguido de otros cada pocos años. En menos de cuarenta años de vida, el paciente ha desarrollado doce tumores, al menos cinco de ellos malignos.
Cada uno ha sido de un tipo diferente y en una parte diferente del cuerpo. La persona también presenta manchas en la piel, microcefalia y otras alteraciones. Según Marcos Malumbres, jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), “ todavía no entendemos cómo este individuo pudo haberse desarrollado durante la etapa embrionaria , ni pudo haber superado todas estas patologías. "
Según Malumbres, el estudio de este caso singular abre “una forma de detectar células con potencial tumoral mucho antes de las pruebas clínicas y de diagnóstico por la imagen. También proporciona una forma novedosa de estimular la respuesta inmune frente a un proceso canceroso”.
Mutaciones en ambas copias de MAD1L1
Cuando el paciente acudió por primera vez a la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO , se le tomó una muestra de sangre para secuenciar los genes implicados con mayor frecuencia en el cáncer hereditario, pero no se detectó ninguna alteración en los mismos. Luego, los investigadores analizaron el genoma completo del individuo y encontraron mutaciones en un gen llamado MAD1L1 .
Este gen es esencial en el proceso de división y proliferación celular. Los investigadores del CNIO analizaron el efecto de las mutaciones detectadas y concluyeron que provocan alteraciones en el número de cromosomas de las células: todas las células del cuerpo humano tienen 23 pares de cromosomas.
En modelos animales, se ha observado que cuando hay mutaciones en ambas copias de este gen, cada una procedente de un padre, el embrión muere. Para asombro de los investigadores, la persona en este caso tiene mutaciones en ambas copias pero ha sobrevivido, viviendo una vida tan normal como se puede esperar de alguien que sufre de mala salud.
Nunca se ha descrito ningún otro caso como este. Según el coautor del estudio, Miguel Urioste, que dirigió la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO hasta su jubilación en enero de este año, "académicamente no podemos hablar de un nuevo síndrome porque es la descripción de un único caso, pero biológicamente es." Se conocen otros genes cuyas mutaciones alteran el número de cromosomas en las células, pero "este caso es diferente por la agresividad, el porcentaje de aberraciones que produce y la extrema susceptibilidad a una gran cantidad de tumores diferentes".
¿Por qué desaparecieron los tumores?
Uno de los hechos que más intrigó al equipo de investigación fue que los cinco cánceres agresivos desarrollados por el paciente desaparecieron con relativa facilidad . Su hipótesis es que “la producción constante de células alteradas ha generado una respuesta defensiva crónica en el paciente frente a estas células, y eso ayuda a que los tumores desaparezcan. Pensamos que potenciar la respuesta inmune de otros pacientes les ayudaría a frenar el desarrollo tumoral, explica Malumbres.
El descubrimiento de que el sistema inmunitario es capaz de desencadenar una respuesta defensiva frente a células con un número erróneo de cromosomas es, según este investigador del CNIO, “uno de los aspectos más importantes de este estudio, que puede abrir nuevas opciones terapéuticas en el futuro". El setenta por ciento de los tumores humanos tienen células con un número anormal de cromosomas.
Análisis unicelulares para el diagnóstico precoz
Para estudiar al paciente y familiares relacionados, varios de los cuales tienen mutaciones en el gen MAD1L1 , pero solo en una de las copias, los científicos utilizaron tecnología de análisis unicelular, que proporciona una gran cantidad de información impensable hace solo unos años.
Se trata de analizar los genes “de cada una de las células sanguíneas por separado”, explica Carolina Villarroya-Beltri, investigadora del CNIO y primera autora del estudio. Hay muchos tipos diferentes de células en la muestra y, por lo general, todas están secuenciadas, "pero al analizar miles de estas células por separado, una por una, podemos estudiar qué le sucede a cada célula específica y cuáles son las consecuencias de estos cambios en el paciente".
El análisis de una sola célula reveló, entre otras anomalías, que la muestra de sangre contenía varios cientos de linfocitos cromosómicamente idénticos, por lo que provenían de una sola célula que proliferaba rápidamente. Los linfocitos son células defensivas que atacan a invasores específicos; a veces, sin embargo, un linfocito prolifera demasiado y se disemina para formar un tumor. Ese es el proceso que en este trabajo estaría capturando el análisis unicelular: las primeras etapas de un cáncer.
Sobre la base de este hallazgo, los investigadores proponen en su artículo que el análisis de células individuales se puede utilizar para identificar células con potencial tumoral mucho antes de la aparición de síntomas clínicos o marcadores observables en las pruebas analíticas.
El estudio ha sido coordinado por los investigadores Marcos Malumbres, jefe del Grupo de División Celular y Cáncer del CNIO; Sandra Rodríguez-Perales, jefa de la Unidad de Citogenética del CNIO; y Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO hasta enero de este año.
Fuente: "Bilallelic germline mutations in MAD1L1 induce a syndrome of aneuploidy with high tumor susceptibility", Science Advances, 02-Nov-2022. DOI 10.1126/sciadv.abq5914
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