CIENCIA. Identifican las células responsables de la metástasis del cáncer de colon

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Organoides de cáncer colorrectal, editados para expresar un reportero tdTomato en células con alta expresión de proteína de membrana epitelial 1 (Emp1), se implantaron en el ciego de ratones para generar tumores primarios. Después de varias semanas, seccionamos hígados completos y los tiñemos para tdTomato (en rojo) y E-Cadherin (gris) para buscar células iniciadoras de metástasis. En la imagen se puede observar cómo las células tumorales diseminadoras de CRC expresan altos niveles de Emp1, un gen marcador de la población de células de alta recaída (HRC) que describimos. Fuente: IRB Barcelona

El cáncer de colon es el tercer cáncer más común en el mundo, con alrededor de 2 millones de casos nuevos cada año. La mayoría de los pacientes son diagnosticados cuando el tumor aún se encuentra en el colon o el recto. 

10 noviembre 2022.- Estos tumores se extirpan mediante cirugía y, en muchos casos, se tratan con quimioterapia en un intento de prevenir la recaída. Sin embargo, entre el 20% y el 35% de los pacientes, el cáncer reaparece en forma de metástasis en otros órganos vitales. Estos son causados ​​por células tumorales residuales que permanecen ocultas en el momento de la cirugía. Las metástasis son la principal causa de muerte por casi todos los tipos de cáncer, incluido el cáncer de colon.

La mayor parte de la investigación sobre el cáncer colorrectal se ha centrado en la enfermedad primaria. En los últimos años también se han producido importantes avances en la caracterización de la enfermedad metastásica una vez que se manifiesta. Sin embargo, hasta ahora no había sido posible estudiar esta pequeña población de células tumorales diseminadas e invisible a las técnicas diagnósticas que se utilizan en la clínica. Esta falta de conocimiento ha resultado en una escasez de terapias efectivas para eliminar la enfermedad residual y prevenir la recurrencia metastásica, que tiene un mal pronóstico.

Ahora, científicos del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), liderados por el Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA y líder de grupo de la red CIBER de cáncer (CIBERONC), han identificado por primera vez células tumorales residuales escondidas en el hígado y pulmón y han descrito cómo evolucionan para dar lugar a la aparición de metástasis en estos órganos. Su investigación se publica en Nature .

“Comprender y evitar el fenómeno de la recaída tras la cirugía es una necesidad médica no resuelta. Tras muchos años investigando el cáncer de colon , hemos dado el primer paso para prevenir las metástasis en pacientes que presentan enfermedad localizada”, explica el Dr. Batlle, responsable del Área de Colorrectal Laboratorio de Cáncer del IRB Barcelona.

¿Cómo se produce la recurrencia del cáncer de colon?

Los científicos han desarrollado un nuevo modelo de ratón experimental que recrea el proceso que experimentan los pacientes que recaen. Esto generalmente pasa por las etapas de diagnóstico, cirugía curativa y recaída posterior. Paralelamente, han ideado una técnica que permite aislar la minúscula fracción de células tumorales diseminadas que se encuentran escondidas en el hígado.

"El modelo, que es muy similar a la progresión del cáncer de colon metastásico en pacientes, nos ha permitido describir en detalle la dinámica de la enfermedad residual. Hemos estudiado metástasis que van desde la microescala de 3 o 4 células hasta tamaño mediano o incluso más grandes y han detallado cómo evoluciona cada uno de ellos durante la progresión de la enfermedad”, comenta el Dr. Adrià Cañellas-Socias, investigador del laboratorio que dirige el Dr. Batlle y primer autor del estudio.

Definición de las células de alta recaída

Los científicos saben desde hace años que el cáncer de colon se compone de diferentes tipos de células tumorales, que realizan distintas funciones durante la progresión de la enfermedad. Dentro de la mezcla de tipos de células que impulsan el cáncer de colon, los investigadores dirigidos por el Dr. Batlle han identificado una población a la que denominan HRC (células de alta recaída).

Estas células tienen poca actividad proliferativa y no contribuyen al crecimiento del tumor primario. Sin embargo, grupos de HRC son capaces de desprenderse del tumor principal, migrar al torrente sanguíneo, llegar al hígado y permanecer ocultos durante algún tiempo después de la cirugía. 

En muestras de pacientes con cáncer de colon, los investigadores han podido comprobar la presencia de estas mismas células en aquellos individuos con mayor riesgo de recaída tras el tratamiento.

Los investigadores también han confirmado que eliminar estas células mediante técnicas genéticas es suficiente para prevenir la formación de metástasis; es decir, los ratones con cáncer de colon permanecen libres de enfermedad después de la extirpación del tumor primario y no experimentan recaídas posteriores. 

El equipo del Dr. Batlle también ha desarrollado una estrategia terapéutica para erradicar específicamente la enfermedad residual y prevenir la recurrencia. Han demostrado que las metástasis incipientes que aún no son visibles pueden eliminarse mediante un tratamiento con inmunoterapia previo a la cirugía.

“Nuestro descubrimiento revela cómo se comporta el grupo de células tumorales responsables de la recidiva y también los genes que las definen. Además, representa una prueba de concepto que allana el camino para el desarrollo de nuevas terapias, específicamente dirigidas a eliminar la enfermedad residual, como así como nuevas herramientas diagnósticas para identificar a aquellos pacientes con mayor riesgo de recaída. Finalmente, nuestro estudio apunta a la necesidad de una revisión de las guías clínicas en el tratamiento de este tipo de cáncer, ya que en muchos casos sería aconsejable prescribir inmunoterapia antes de la cirugía", concluye el Dr. Batlle.

Estos descubrimientos abren la posibilidad de desarrollar nuevas líneas de investigación. El laboratorio del Dr. Batlle se centra ahora en estudiar cuándo las HRC que han llegado al hígado se "activan" para regenerar un tumor, con el objetivo de interferir en este proceso y evitar la formación de metástasis. También buscan identificar los factores que influyen en la aparición de estas células y por qué el número de estas células varía de un paciente a otro.

Fuente: Institute for Research in Biomedicine (IRB Barcelona)

Más información: Adrià Cañellas-Socias et al, Metastatic recurrence in colorectal cancer arises from residual EMP1+ cells, Nature (2022). DOI: 10.1038/s41586-022-05402-9

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