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Los investigadores que estudian los genomas de casi 30.000 familias han descubierto causas genéticas detrás de tres enfermedades raras. Su base de datos "Rareservoir" reveló explicaciones genéticas para el linfedema primario, la enfermedad del aneurisma de la aorta torácica y la sordera congénita.
17 marzo 2023.- La base de datos flexible y compacta, que contiene variantes raras de genotipos y fenotipos recopilados por el Proyecto 100.000 Genomas (100KGP) del Reino Unido, también identificó otros posibles genes causantes de enfermedades.
Los investigadores dirigidos por Daniel Greene, PhD, profesor asistente de genética y ciencias genómicas de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en Nueva York, publican sus hallazgos en la revista Nature Medicine .
El descubrimiento etiológico es un paso importante para diagnosticar, pronosticar y eventualmente desarrollar tratamientos para enfermedades raras, señalan en un informe de investigación que acompaña a su artículo.
“Los pacientes con ciertos tipos de linfedema primario inexplicable, enfermedad de aneurisma torácico o discapacidad auditiva congénita ahora podrán recibir un diagnóstico genético”.
Aunque las enfermedades raras afectan a una de cada 20 personas, menos de la mitad de las aproximadamente 10.000 catalogadas tienen una etiología genética resuelta.
Si bien los estudios genómicos pueden ofrecer una idea, los grandes conjuntos de datos genéticos son notoriamente engorrosos para trabajar, ya que los datos generalmente se almacenan en archivos no modificables de muchos terabytes de tamaño.
En un intento por desarrollar un enfoque más simplificado, el equipo examinó los datos genómicos y fenotípicos recopilados como parte de 100KGP, el mayor estudio genómico de pacientes con enfermedades raras hasta la fecha.
La investigación incluyó a 34.523 pacientes secuenciados con enfermedades raras y 43.016 familiares no afectados en 29.741 familias.
A partir de esto, se desarrolló una base de datos relacional de solo 5,5 GB de tamaño y se utilizaron estadísticas bayesianas para identificar asociaciones genéticas entre los genes codificadores y cada una de las 269 clases de enfermedades raras asignadas a los pacientes por los médicos de 100KGP.
El equipo investigador dedujo 260 asociaciones genéticas con clases de enfermedades raras a partir de los datos, de las cuales 241 ya se conocían.
Luego priorizaron tres de las 19 asociaciones previamente no identificadas para un análisis más detallado y, a partir de esto, validaron los roles etiológicos para ERG , PMEPA1 y GPR156 a través de la colaboración internacional que involucró a los EE.UU., Europa, Medio Oriente y Japón.
El equipo demostró que las variantes de pérdida de función en el gen ERG que codifica el factor de transcripción de la familia ETS provocaban linfedema primario.
Mientras que la proteína ERG generalmente solo existe dentro de los núcleos de las células, una forma mutada en los pacientes se distribuyó en el citoplasma donde no pudo unirse al ADN.
Además, los investigadores encontraron que las variantes truncadas en el último exón de PMEPA1 dieron como resultado una enfermedad de aneurisma torácico familiar que recuerda al síndrome de Loeys-Dietz que probablemente ejercía efectos patogénicos al alterar la señalización de TGFβ.
Por último, los investigadores encontraron que las variantes de pérdida de función en el gen GPR156 que codifica el receptor acoplado a la proteína G dieron lugar a una discapacidad auditiva congénita recesiva.
"Dado el papel recientemente informado de GPR156 como un regulador crítico de la orientación de los estereocilios, es probable que la expresión reducida de GPR156 en los pacientes interrumpa la formación de estereocilios, lo que conduce al fenotipo de sordera", sugieren.
Fuente: Discovering the genetic etiologies of rare diseases in large patient collections. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02218-6
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