ciencia, células madre, medicina regenerativa
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| Un equipo del Hospital Universitario de Skåne en Lund, Suecia, prepara una aguja para trasplantar células en el cerebro de una persona para tratar el párkinson. Crédito: Åsa Sjöström para Nature |
Más de 100 ensayos clínicos ponen a prueba las células madre para la medicina regenerativa. Es un punto de inflexión para un campo plagado de controversias éticas y políticas.
21 diciembre 2024.- Andrew Cassy había trabajado toda su vida en un departamento de investigación de telecomunicaciones hasta que en 2010 le diagnosticaron la enfermedad de Parkinson y se vio obligado a jubilarse anticipadamente. Sintió curiosidad por su enfermedad, que llegó a considerar un problema de ingeniería, y decidió ofrecerse como voluntario para participar en ensayos clínicos.
En 2024, fue aceptado para participar en un ensayo radical. En octubre de ese mismo año, cirujanos de Lund (Suecia) le colocaron neuronas derivadas de células madre embrionarias humanas en el cerebro. La esperanza es que, con el tiempo, reemplacen parte del tejido dañado.
El estudio es uno de los más de 100 ensayos clínicos que exploran el potencial de las células madre para reemplazar o complementar tejidos en enfermedades debilitantes o potencialmente mortales, como el cáncer, la diabetes , la epilepsia, la insuficiencia cardíaca y algunas enfermedades oculares . Es un enfoque diferente de las terapias no aprobadas que venden muchas clínicas dudosas, que utilizan tipos de células madre que no se convierten en tejido nuevo.
Todos los ensayos son pequeños y se centran principalmente en la seguridad, pero aún quedan desafíos importantes, como definir qué células serán las más adecuadas para cada propósito y encontrar la manera de evitar la necesidad de medicamentos inmunosupresores que impiden que el cuerpo rechace las células pero aumentan el riesgo de infecciones.
Sin embargo, la oleada de estudios clínicos marca un punto de inflexión para las terapias con células madre. Tras décadas de intensa investigación que en ocasiones ha provocado controversias éticas y políticas , ahora se está poniendo a prueba ampliamente la seguridad y el potencial de las células madre para la regeneración de tejidos.
Los investigadores esperan que algunas terapias con células madre se introduzcan pronto en la práctica clínica. Los tratamientos para algunas enfermedades, afirman, podrían pasar a formar parte de la medicina general en cinco a diez años.
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Los síntomas de Cassy comenzaron con un temblor leve y persistente en los dedos cuando tenía apenas 44 años. Los síntomas motores característicos del Parkinson son provocados por la degeneración de las neuronas productoras de dopamina, llamadas células A9, en la sustancia negra del cerebro. Los medicamentos que reemplazan la dopamina faltante son eficaces, pero tienen efectos secundarios, como movimientos incontrolados y conductas impulsivas. Y a medida que la enfermedad progresa, la eficacia de los medicamentos disminuye y los efectos secundarios empeoran.
La idea de reemplazar las células dopaminérgicas degeneradas tiene una larga historia. Durante el desarrollo, las células madre embrionarias pluripotentes, que tienen el potencial de convertirse en muchos tipos de células, se transforman en células especializadas del cerebro, el corazón, los pulmones, etc. En teoría, las células madre trasplantadas podrían reparar cualquier tejido dañado.
El Parkinson se prestó a poner a prueba esa teoría. El primer trasplante de esas células se realizó en Suecia en 1987, utilizando neuronas de cerebros en desarrollo de fetos de embarazos interrumpidos, la única fuente de células neuronales inmaduras o progenitoras en ese momento. Desde entonces, más de 400 personas con Parkinson han recibido un trasplante de ese tipo, con resultados dispares . Muchas personas no experimentaron ningún beneficio en absoluto, o tuvieron efectos secundarios debilitantes. Pero otras mejoraron tanto que ya no necesitaron tomar medicamentos dopaminérgicos.
Se utilizan imágenes por resonancia magnética del cerebro de un participante del ensayo para planificar dónde se colocarán las células con la aguja. Fuente: Åsa Sjöström para Nature
“En general, los estudios nos han demostrado que este enfoque puede funcionar, a veces de forma transformadora”, afirma el neurólogo Roger Barker de la Universidad de Cambridge (Reino Unido). “Pero necesitábamos una fuente de información más fiable”.
El tejido cerebral fetal no se puede estandarizar y, además, puede estar contaminado con células progenitoras destinadas a madurar y convertirse en el tipo de células equivocado. Además, algunas personas tienen objeciones éticas o religiosas al uso de este material . Y, en cualquier caso, a menudo ha sido difícil encontrar suficiente material para proceder a una operación para trasplantar las células.
Las perspectivas de la terapia regenerativa con células madre mejoraron cuando se hizo posible obtener células especializadas de fuentes más controlables, en particular células madre embrionarias humanas y, más tarde, células madre pluripotentes inducidas (iPS) , que se crean reprogramando células adultas para que vuelvan a un estado inmaduro. Hoy en día, se pueden producir de forma fiable grandes cantidades de células especializadas con una calidad y pureza lo suficientemente altas para su uso clínico.
La investigadora de células madre Agnete Kirkeby, de la Universidad de Copenhague, y sus colegas han estudiado el panorama de los ensayos clínicos con células madre regenerativas en todo el mundo y, hasta diciembre de 2024, habían identificado 116 ensayos aprobados o completados en una variedad de enfermedades 1 . Alrededor de la mitad utilizan células madre embrionarias humanas como material de partida. Los otros estudios utilizan células iPS, ya sean comerciales o generadas a partir de células de la piel o sangre de personas individuales para tratar sus propias afecciones. Doce de los ensayos intentan tratar la enfermedad de Parkinson utilizando células productoras de dopamina derivadas de células madre.
Promesa para el Parkinson
El ensayo en el que participa Cassy, que Barker codirige, y otro ensayo más avanzado dirigido por BlueRock Therapeutics, una empresa de biotecnología con sede en Cambridge, Massachusetts, administraron a los participantes células progenitoras A9 derivadas de células madre embrionarias humanas. El ensayo BlueRock ha informado de los resultados preliminares de sus 12 participantes. Dos años después, el tratamiento ha demostrado ser seguro y ha mostrado indicios de eficacia en aquellos que recibieron la dosis más alta de dos. Hasta ahora, ningún ensayo sobre el párkinson ha informado de efectos secundarios de movimiento incontrolado como los observados con los fármacos dopaminérgicos y en algunos ensayos en los que se utilizó tejido fetal.
En comparación con otros órganos, como el corazón, el páncreas y los riñones, el cerebro ha demostrado ser uno de los órganos más sencillos de tratar con células madre. Una ventaja es que el cerebro está en gran medida protegido del sistema inmunológico del cuerpo, que busca y destruye el tejido extraño. Los participantes en los ensayos sobre el párkinson reciben inmunosupresores sólo durante un año para cubrir el período en que la barrera hematoencefálica se está curando de la cirugía. Los participantes en los ensayos sobre otros órganos suelen recibir los medicamentos durante el resto de sus vidas.
Y el cerebro se adapta. Las células A9 suelen residir en la sustancia negra y envían proyecciones al putamen, en el prosencéfalo, donde liberan dopamina. Pero los neurocirujanos suelen colocar las células progenitoras directamente en el putamen porque es más fácil llegar a él quirúrgicamente. La capacidad del cerebro para adaptarse al tejido fetal y a las células trasplantadas en el sitio "equivocado" es "bastante inteligente", dice Barker.
Igualmente destacable, dice, es un estudio sobre la epilepsia en el que células trasplantadas derivadas de células madre embrionarias humanas se integran en los circuitos neuronales correctos del cerebro. En el ensayo clínico, dirigido por la empresa de biotecnología Neurona Therapeutics, con sede en San Francisco, California, los cirujanos trasplantaron versiones inmaduras de un tipo de célula cerebral denominada interneuronas en los cerebros de diez personas con una forma de epilepsia que no se podía controlar con medicamentos. Antes de recibir este tratamiento, las convulsiones de los participantes eran tan frecuentes y debilitantes que no podían vivir de forma independiente.
Un cerebro de rata con células derivadas de células madre trasplantadas se coloca en hielo y se corta en rodajas para su análisis. Estas células se probaron en ratas antes de que se aprobara un ensayo clínico en curso en personas con enfermedad de Parkinson. Fuente: Åsa Sjöström para Nature
Un año después del trasplante, la frecuencia de convulsiones graves en los dos primeros participantes había disminuido a casi cero, un efecto que se ha mantenido durante dos años. La mayoría de los demás participantes han experimentado reducciones pronunciadas en la frecuencia de las convulsiones. No hubo efectos secundarios significativos ni daño cognitivo, informa la empresa . El pasado mes de junio, la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos otorgó a la terapia un estatus de vía rápida para acelerar el proceso que conduce a la aprobación regulatoria.
Al igual que el cerebro, el ojo está bien protegido del sistema inmunológico del cuerpo. Kirkeby y sus colegas identificaron 29 ensayos clínicos para enfermedades oculares, en particular para tipos de degeneración macular relacionada con la edad. Otros órganos no tienen el mismo privilegio inmunológico, pero son responsables de algunas de las enfermedades más graves, como la insuficiencia cardíaca y la diabetes tipo 1, que es causada por la destrucción de las células de los islotes pancreáticos que producen insulina.
Más allá del cerebro y los ojos
El progreso ha sido más lento en otras enfermedades, pero los resultados positivos iniciales de un ensayo realizado por la compañía farmacéutica Vertex Pharmaceuticals con sede en Boston, Massachusetts, han generado una oleada de optimismo en relación con la diabetes. El biólogo de células madre Douglas Melton y sus colegas desarrollaron las primeras células islote funcionales a partir de una línea de células ES humanas en 2014 en la Universidad de Harvard en Cambridge 2 .
Ahora en Vertex, está liderando un ensayo en personas con formas particularmente graves de la enfermedad, utilizando células islote patentadas generadas por métodos similares. Las células hacen su trabajo dondequiera que se coloquen en el cuerpo, en este caso el hígado. Según la compañía, 9 de los 12 participantes que recibieron la dosis completa ya no necesitan inyectarse insulina, y otros dos pudieron reducir su dosis.
El laboratorio de Malin Parmar en la Universidad de Lund, Suecia, desarrolló células de reemplazo derivadas de células madre para un ensayo en curso que intenta utilizar la terapia con células madre para reemplazar el tejido dañado en personas con enfermedad de Parkinson. Fuente: Åsa Sjöström para Nature
El corazón ha resultado ser un problema especialmente complicado para la medicina regenerativa. Es una bomba grande y compleja formada por diferentes tipos de células, y cualquier daño debe repararse in situ . La científica de células madre Christine Mummery, de la Universidad de Leiden en los Países Bajos, fue una de las primeras en generar células musculares cardíacas latentes 3 , o cardiomiocitos, a partir de células madre embrionarias humanas en 2002.
Pero rápidamente se dio cuenta de lo difícil que sería llevarlo a la clínica, en particular cuando vio un corazón profundamente cicatrizado y grasiento extirpado durante una cirugía de trasplante. Cambió la dirección de su investigación hacia el modelado de enfermedades. Pero con aproximadamente 64 millones de personas en todo el mundo con insuficiencia cardíaca, Mummery dice que valora la persistencia de quienes no se han dado por vencidos.
Chuck Murry, biólogo de células madre de la Escuela de Medicina Keck de la Universidad del Sur de California en Los Ángeles, es uno de ellos. Después de casi 30 años en este campo, espera finalmente comenzar un ensayo clínico el próximo año para probar la seguridad y viabilidad de inyectar cardiomiocitos inmaduros generados a partir de células iPS en los corazones de personas con insuficiencia cardíaca moderada. Los científicos esperan que las células inyectadas maduren y se conviertan en células que remuscularizarán el corazón, lo que proporcionará una mayor potencia para latir.
Esas décadas han estado plagadas de algunos “momentos de inquietante suspense”, en los que parecía posible que el método no funcionara en absoluto. Además, se plantearon dudas sobre la fiabilidad de algunos trabajos sobre células madre cardíacas que hicieron retroceder tal vez cinco años.
El riñón es aún más exigente. Con su intrincada estructura interna, el desafío “es un orden de magnitud más difícil que incluso el del corazón”, dice Melissa Little, directora ejecutiva del Centro de Medicina de Células Madre de la Fundación Novo Nordisk (reNEW), un centro internacional de investigación de células madre en la Universidad de Copenhague. Superar el desafío requiere la cooperación entre biólogos e ingenieros de células madre, una intersección que “todavía es bastante primitiva”, dice.
En un área de investigación clínica que está creciendo con especial rapidez, las células inmunitarias generadas a partir de células madre pluripotentes se están utilizando para atacar el cáncer. En veintitrés ensayos se está probando el potencial de las células T o las células asesinas naturales derivadas de estas fuentes para tratar una variedad de cánceres, un enfoque que podría ser más rápido y más barato que las inmunoterapias basadas en células actuales . Los informes provisionales sugieren que los tratamientos son seguros y tolerables, y en algunos casos extremadamente eficaces, y algunos participantes logran una remisión completa 1 .
Elegir las células adecuadas
La pregunta de si las células madre embrionarias humanas o las células iPS son una mejor fuente de material para la terapia celular es aún muy amplia. “Desde un punto de vista funcional, no hay una diferencia clara”, afirma Benjamin Reubinoff, biólogo de células madre de la Universidad Hebrea de Jerusalén, que desarrolló las células especializadas para uno de los grandes ensayos sobre degeneración macular.
En los ensayos anteriores se utilizaron células madre embrionarias humanas, a pesar de la controversia política en torno a la explotación de embriones humanos , porque las fuentes de células iPS aún no estaban disponibles. Los métodos 4 para reprogramar células se desarrollaron por primera vez en 2006. Muchos científicos siguen prefiriendo las células madre embrionarias humanas porque son el tipo de célula pluripotente menos manipulado; la reprogramación de células adultas podría, en teoría, introducir mutaciones que promuevan el cáncer en el genoma.
Sin embargo, muchos científicos consideran que los riesgos de cáncer son más hipotéticos que reales. Los genomas de las células reprogramadas se analizan para detectar alteraciones peligrosas antes del trasplante y hasta el momento no se han documentado casos de cáncer en estudios con células reprogramadas en animales o humanos.
La mayoría de los estudios más recientes utilizan células iPS como material de partida, en parte porque en algunos países aún hay mucha sensibilidad ética en torno a los embriones humanos. En Estados Unidos existe la preocupación de que el entorno político pueda volverse repentinamente en contra del uso de células terapéuticas derivadas de esta fuente. “La política importa”, dice Murry, quien sostuvo durante dos décadas que era más ético utilizar embriones descartados para ayudar a personas vivas que tirarlos a la basura. Pero cuando se trasladó de la Universidad de Washington en Seattle a la Escuela de Medicina Keck en agosto, aprovechó la oportunidad para pasarse a las células derivadas de células iPS. “
La prevención del rechazo de las células trasplantadas sigue siendo un problema acuciante. Las líneas celulares genéricas listas para usar creadas a partir de células iPS o células madre embrionarias humanas se pueden utilizar cómodamente en cualquier momento, pero requieren una terapia inmunosupresora. El uso de células hechas a medida a partir de células sanguíneas o de la piel reprogramadas de una persona evita esa necesidad, pero producir esas células es extremadamente caro y lleva muchas semanas. Sin embargo, puede haber otras formas de evitar el uso de inmunosupresores. La edición genética para hacer que las células sean menos visibles para el sistema inmunológico es un enfoque. Otro es proteger físicamente las células. Los investigadores de la diabetes, por ejemplo, están tratando de atrapar células de los islotes dentro de cápsulas hechas de materiales biocompatibles y semipermeables. Las moléculas pequeñas, como la glucosa y la insulina, podrían fluir a través de esos materiales, pero las células inmunes grandes no.
Mientras se ponen a prueba estas terapias, los científicos están trabajando para ampliar su repertorio de células. Las neuronas productoras de dopamina A9, por ejemplo, no son responsables de todos los síntomas del Parkinson, que pueden incluir el deterioro cognitivo relacionado con la degeneración de las neuronas que utilizan la acetilcolina como neurotransmisor. Los científicos están empezando a probar este tipo de neuronas derivadas de células madre. Llevará tiempo evaluar el verdadero valor de las células madre para la medicina regenerativa.
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