síndrome de Rett, neurociencia
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| Los científicos han identificado cómo progresa el síndrome de Rett a nivel molecular. La pérdida de MeCP2 en cerebros adultos desencadena una rápida desregulación genética, independientemente de factores de desarrollo. Estos hallazgos ponen de relieve una ventana temprana crítica para una posible intervención terapéutica |
Los científicos han descubierto cómo las mutaciones en el gen MeCP2 conducen al síndrome de Rett, un trastorno neurológico devastador.
Al eliminar MeCP2 en ratones adultos, los investigadores observaron una desregulación inmediata y progresiva de cientos de genes, lo que reveló una cascada molecular directa que impulsa la enfermedad. Fundamentalmente, existe una "ventana de tiempo" en la que se producen cambios moleculares antes de que se manifiesten los síntomas neurológicos, lo que abre oportunidades potenciales para una intervención temprana.
Desvelando los misterios del síndrome de Rett
Investigadores del Baylor College of Medicine, el Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute del Texas Children's Hospital y sus colaboradores han descubierto nuevos detalles sobre los cambios moleculares que conducen al síndrome de Rett. Este grave trastorno neurológico está causado por mutaciones en el gen MeCP2, que codifica la proteína de unión a metil-CpG 2 (MeCP2). Sus hallazgos, publicados en Neuron , revelan que la pérdida de MeCP2 en la edad adulta altera inmediatamente la expresión de cientos de genes, algunos de los cuales se vuelven hiperactivos mientras que otros se suprimen. Cabe destacar que estos cambios ocurren mucho antes de que aparezcan los síntomas neurológicos visibles.
La MeCP2 desempeña un papel crucial en las neuronas, actuando como un director de orquesta que garantiza la expresión adecuada de muchos genes esenciales para el funcionamiento cerebral. Cuando las mutaciones hacen que la MeCP2 deje de funcionar, se pierde este control regulador, lo que conduce a desequilibrios generalizados en la expresión genética. Esta alteración, en última instancia, da lugar al síndrome de Rett.
Descifrando los cambios moleculares en el síndrome de Rett
“En el estudio actual, nuestro objetivo era comprender mejor los cambios moleculares que ocurren tras la pérdida de la función de MeCP2. Investigaciones anteriores han intentado hacer esto estudiando la afección en animales que presentan síntomas graves del trastorno. Sin embargo, ha sido difícil separar los cambios moleculares causados por la pérdida de MeCP2 de los que ocurren durante el desarrollo o son secundarios a neuronas enfermas”, dijo el primer autor, el Dr. Sameer S. Bajikar, quien trabajó en el laboratorio de la Dra. Huda Zoghbi durante la mayor parte de este proyecto. Bajikar es actualmente profesor adjunto en la Universidad de Virginia.
Durante el desarrollo de un organismo, se expresan y reprimen muchos genes: se reproducen muchas "armonías" simultáneamente, lo que crea una composición compleja. Puede resultar complicado distinguir las armonías que surgen de la falta de MeCP2 de las demás.
Un enfoque audaz: eliminar MeCP2 en la edad adulta
Los investigadores buscaron una forma de simplificar las armonías complejas para poder identificar las que provienen de la desregulación de MeCP2 . Saber que la función de MeCP2 es necesaria durante toda la vida y que el director de MeCP2 está activo durante toda la vida de un organismo inspiró a los investigadores a centrarse en la vida adulta, una época posterior al desarrollo, cuando ya no se reproducen composiciones de desarrollo.
“Eliminamos condicionalmente Mecp2 en ratones adultos, lo que reproduce todos los déficits característicos y la muerte prematura observados en animales machos en los que se elimina Mecp2 desde la concepción. Luego, evaluamos sistemáticamente la expresión génica, así como los eventos involucrados en la regulación de la expresión génica, en múltiples momentos después de la pérdida adulta de Mecp2 ”, dijo Bajikar.
“Descubrimos que la eliminación adulta de Mecp2 cambia la expresión de muchos genes muy temprano después de la pérdida de Mecp2 , la expresión de algunos genes aumentó mientras que la de otros se redujo. Estos cambios en la expresión génica se volvieron más robustos con el tiempo y reflejaron los de los ratones knock out de la línea germinal de Mecp2 . Estos datos revelaron una cascada molecular que impulsa la enfermedad independientemente de cualquier contribución del desarrollo: pudimos identificar las 'armonías' provenientes de la desregulación de MeCP2 ”.
El equipo también descubrió que tanto los genes regulados al alza como a la baja de forma persistente estaban altamente marcados con grupos químicos de metilo. La metilación de la citosina dentro y cerca de los genes regula su expresión. Muchos de los genes desregulados debido a la pérdida de MeCP2 están directamente relacionados con la función neuronal, y se ha demostrado que algunos de estos genes modulan directamente la enfermedad impulsada por MeCP2 .
Un hallazgo clave de este estudio es que los déficits a nivel de circuito neuronal ocurrieron después de la desregulación de la expresión genética, lo que sugiere que la eliminación de Mecp2 conduce primero a una desregulación bidireccional de la expresión genética y que a su vez contribuye a una función neuronal reducida.
"Nuestros datos también proporcionan un recurso para identificar genes desregulados en sentido descendente de MeCP2 , pero en sentido ascendente de los déficits a nivel de circuito, y son fundamentales para el funcionamiento neuronal adecuado. Estos genes merecen un estudio más profundo", afirmó Zoghbi, profesor de servicio distinguido en Baylor, director del Duncan NRI e investigador del Howard Hughes Medical Institute .
Los resultados observados demuestran que existe una ventana temporal en la que se producen eventos moleculares posteriores a MeCP2 , pero antes de que se puedan medir las consecuencias fisiológicas evidentes. Investigar los cambios específicos durante esta ventana temporal será importante para caracterizar por completo la trayectoria de los eventos moleculares que conducen al síndrome de Rett.
Referencia: “Acute MeCP2 loss in adult mice reveals transcriptional and chromatin changes that precede neurological dysfunction and inform pathogenesis” by Sameer S. Bajikar, Jian Zhou, Ryan O’Hara, Harini P. Tirumala, Mark A. Durham, Alexander J. Trostle, Michelle Dias, Yingyao Shao, Hu Chen, Wei Wang, Hari Krishna Yalamanchili, Ying-Wooi Wan, Laura A. Banaszynski, Zhandong Liu and Huda Y. Zoghbi, 16 December 2024, Neuron. DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.006
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