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| Todos los tipos de células tumorales analizados por los investigadores, incluido este grupo de células de cáncer de mama humano, requirieron cooperación para sobrevivir en condiciones de escasez de aminoácidos. Los núcleos celulares están marcados con Hoechst (azul) y las membranas celulares están marcadas con anticuerpos contra un transportador de aminoácidos (verde) y una enzima unida a la membrana (magenta). [Laboratorio Carmofon/NYU] |
01 marzo 2025.- Los científicos de la Universidad de Nueva York han descubierto que las células cancerosas trabajan juntas para obtener nutrientes de su entorno, un proceso cooperativo que los investigadores habían pasado por alto anteriormente. La investigación in vitro del equipo, combinada con trabajos posteriores en ratones, sugiere que este proceso puede ofrecer un objetivo prometedor para el tratamiento del cáncer.
“Identificamos interacciones cooperativas entre células cancerosas que les permiten proliferar”, dijo Carlos Carmona-Fontaine, PhD, profesor asociado de biología en la Universidad de Nueva York. “Pensar en los mecanismos que explotan las células tumorales puede informar futuras terapias”. Carmona-Fontaine es el autor principal del artículo publicado por el equipo en Nature , titulado “ La recolección cooperativa de nutrientes es una ventaja evolutiva en el cáncer ”.
Los científicos saben desde hace mucho tiempo que las células cancerosas compiten entre sí por los nutrientes y otros recursos. Con el tiempo, un tumor se vuelve cada vez más agresivo a medida que las células cancerosas más fuertes dominan su territorio.
Sin embargo, los científicos también saben que los organismos vivos cooperan, especialmente en condiciones adversas. Por ejemplo, señalaron los autores, los pingüinos forman grupos compactos para conservar el calor durante el frío extremo del invierno, y sus grupos aumentan de tamaño a medida que bajan las temperaturas, un comportamiento que no se observa durante los meses más cálidos. De manera similar, los microorganismos como la levadura trabajan juntos para encontrar nutrientes, pero solo cuando se enfrentan a la inanición. “… la inanición puede hacer que los microorganismos muestren estrategias de cooperación que están ausentes o son redundantes en condiciones más favorables”, afirmó el equipo.
Las células cancerosas también necesitan nutrientes para prosperar y replicarse en tumores potencialmente mortales, pero residen en entornos donde los nutrientes son escasos. ¿Es posible que las células cancerosas trabajen juntas para buscar recursos? “Aunque la competencia es ciertamente crítica para la evolución tumoral y la progresión del cáncer, las interacciones cooperativas dentro de los tumores también son importantes, aunque poco entendidas”, continuaron los investigadores. “Como la escasez de nutrientes es una característica definitoria del microambiente tumoral, razonamos que los mecanismos de alimentación cooperativa pueden verse favorecidos por la evolución del cáncer”.
Para determinar si las células cancerosas cooperan, los investigadores rastrearon el crecimiento de células de diferentes tipos de tumores. Utilizando un microscopio robótico y un software de análisis de imágenes que desarrollaron, el equipo contó rápidamente millones de células en cientos de condiciones a lo largo del tiempo. Este enfoque les permitió examinar cultivos tumorales en una variedad de densidades, desde placas escasamente pobladas hasta placas repletas de células cancerosas, y con diferentes niveles de nutrientes en el entorno.
Es bien sabido que las células absorben aminoácidos de manera competitiva, pero los investigadores descubrieron que cuando las células cancerosas carecían del aminoácido glutamina, necesitaban trabajar juntas para adquirir los nutrientes disponibles. “… todos los tipos de células que analizamos mostraron una fuerte necesidad de cooperar cuando carecían de glutamina, un aminoácido no esencial que se requiere casi universalmente como suplemento de los cultivos celulares”, informaron los científicos.
“Sorprendentemente, observamos que la limitación de aminoácidos beneficiaba a las poblaciones celulares más numerosas, pero no a las escasas, lo que sugiere que se trata de un proceso cooperativo que depende de la densidad de población”, añadió Carmona-Fontaine. “Quedó muy claro que había una verdadera cooperación entre las células tumorales”.
Mediante experimentos adicionales con células de cáncer de piel, mama y pulmón, los investigadores determinaron que una fuente clave de nutrientes para las células cancerosas provenía de oligopéptidos (fragmentos de proteínas compuestos de pequeñas cadenas de aminoácidos) que se encuentran fuera de la célula. “Todos los tipos de células que estudiamos pudieron usar oligopéptidos para crecer exclusivamente a altas densidades celulares, lo que sugiere que este puede ser un mecanismo de alimentación celular conservado”, afirmaron, y concluyeron que las células tumorales “cooperan para recolectar aminoácidos de los oligopéptidos extracelulares”.
Carmona-Fontaine explicó además que el equipo descubrió que este proceso se vuelve cooperativo cuando, en lugar de tomar estos péptidos e ingerirlos internamente, las células tumorales secretan una enzima especializada, CNDP2, que digiere estos péptidos para convertirlos en aminoácidos libres. “Como este proceso ocurre fuera de las células, el resultado es un conjunto compartido de aminoácidos que se convierte en un bien común”.
Los investigadores identificaron la enzima como CNDP2 tras probar distintos fármacos para ver si impedían que las células tumorales digirieran oligopéptidos para convertirlos en aminoácidos libres. Cuando se aplicó el fármaco bestatina a las células cancerosas, inhibiendo la función de CNDP2, las células no pudieron alimentarse de oligopéptidos y se extinguieron. “La bestatina es un inhibidor competitivo de la aminopeptidasa con baja toxicidad clínica”, señalaron. “Está aprobado para su uso como adyuvante de quimioterapia en Japón, pero muestra una baja actividad antitumoral por sí solo”.
Los experimentos demostraron que la bestatina impidió la utilización de oligopéptidos en todos los tipos de células analizadas, incluido un amplio panel de líneas celulares tumorales de piel, pulmón, mama, colon y páncreas, líneas celulares no transformadas y macrófagos primarios derivados de la médula ósea, explicó el equipo. “En todos los casos, pudimos rescatar los efectos de este inhibidor añadiendo glutamina libre, descartando así los efectos no específicos o tóxicos de la bestatina”.
Tras identificar el CNDP2 como un factor que se esconde detrás del proceso cooperativo que alimenta a las células cancerosas, los científicos se pusieron a probar lo que ocurre cuando falta la enzima. Utilizaron la tecnología de edición genética CRISPR para eliminar (eliminar) el gen Cndp2 en las células tumorales. A continuación, observaron cómo estas células formaban tumores en ratones y compararon el crecimiento de estos tumores con los formados por células idénticas que todavía portaban el gen Cndp2. El equipo descubrió que el crecimiento de los tumores eliminados se reducía significativamente, una diferencia que era aún más pronunciada cuando la eliminación del Cndp2 se combinaba con la restricción del acceso del tumor a los aminoácidos mediante dietas bajas en estos nutrientes. Los investigadores también pudieron reducir el crecimiento de tumores con CNDP2 normal combinando estas dietas con bestatina, una combinación que podría resultar útil en la clínica.
“Como hemos eliminado su capacidad de secretar la enzima y de utilizar los oligopéptidos de su entorno, las células sin CNDP2 ya no pueden cooperar, lo que impide el crecimiento del tumor”, afirma Carmona-Fontaine. “La competencia sigue siendo fundamental para la evolución del tumor y la progresión del cáncer, pero nuestro estudio sugiere que las interacciones cooperativas dentro de los tumores también son importantes”.
Los investigadores esperan que sus hallazgos ayuden a fundamentar los tratamientos contra el cáncer que se centran en la cooperación entre las células cancerosas, “una contribución conceptual que tendrá un impacto en la práctica clínica”, afirmó Carmona-Fontaine. Por ejemplo, el fármaco bestatina se ha utilizado de forma segura en humanos durante décadas como complemento de la quimioterapia, sobre todo en Japón, pero su eficacia por sí solo es limitada.
“Esperamos que una comprensión más clara de este mecanismo pueda ayudarnos a crear fármacos más específicos y más eficaces”, continuó Carmona-Fontaine. En su informe, el equipo afirmó: “Llegamos a la conclusión de que el catabolismo cooperativo de los péptidos extracelulares es una ventaja evolutiva para los clones malignos en el microambiente tumoral. En nuestros modelos de ratón, la inhibición de este proceso puede reducir notablemente el crecimiento del tumor sin efectos importantes sobre la salud general del ratón. Por lo tanto, proponemos que la cooperación mediada por CNDP2 puede ser un objetivo eficaz y específico para el tratamiento del cáncer”. Y más allá de su importancia para el cáncer, el equipo señaló: “… hasta donde sabemos, este es un mecanismo previamente desconocido que utilizan las células de los mamíferos para recolectar nutrientes”.
Fuente: Guzelsoy, G., Elorza, S.D., Ros, M. et al. Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08588-w
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