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Un ensayo de fase 2 muestra que el bloqueo de PD-1 puede reemplazar de forma segura la cirugía para muchos cánceres dMMR en etapa temprana, ofreciendo a los pacientes una posibilidad de cura sin operaciones invasivas.
29 abril 2025.- En un estudio reciente publicado en The New England Journal of Medicine , un grupo de investigadores evaluó si el bloqueo neoadyuvante de la muerte celular programada 1 (PD-1) puede lograr la preservación de órganos en pacientes con tumores sólidos deficientes en reparación de desajustes (dMMR) en etapa temprana en múltiples tipos de tumores.
En este estudio de fase 2, se inscribieron pacientes con diagnóstico reciente de tumores sólidos en estadio I, II o III con dMMR. El cribado se realizó en el Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Hartford HealthCare y Baptist Health Miami Cancer Institute. Para ser elegibles, se requirió la pérdida de la expresión de la proteína de reparación de desajustes, específicamente el homólogo 1 de MutL (MLH1), el homólogo 2 de MutS (MSH2), el homólogo 6 de MutS (MSH6) o el aumento de la segregación posmeiótica 2 (PMS2), confirmado mediante tinción inmunohistoquímica.
Los pacientes recibieron dostarlimab, un agente bloqueador de PD-1, administrado por vía intravenosa en una dosis de 500 mg cada tres semanas durante seis meses (nueve ciclos). Los participantes se dividieron en dos cohortes: una con cáncer de recto localmente avanzado y otra con tumores dMMR no rectales. La respuesta clínica se evaluó mediante imágenes específicas del tumor y endoscopia ocho semanas después del tratamiento. Los pacientes con una respuesta clínica completa podían optar por tratamiento no quirúrgico, mientras que a aquellos con enfermedad residual se les recomendó cirugía.
Los resultados primarios se centraron en la respuesta clínica completa sostenida a los 12 meses en pacientes con cáncer de recto. Las medidas secundarias incluyeron la supervivencia libre de recurrencia, evaluaciones de seguridad y análisis genómicos exploratorios. El seguimiento incluyó la determinación del ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante como biomarcador. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito, y un comité de revisión institucional aprobó el protocolo. Es importante destacar que este fue un estudio de un solo grupo sin un grupo control aleatorizado; los autores enfatizaron que, para algunos tipos de tumores, en particular aquellos en los que la cirugía no es gravemente incapacitante (como el cáncer de colon), podrían ser necesarios ensayos aleatorizados antes de que se adopten ampliamente los cambios en la práctica.
Resultados del estudio
De los 124 pacientes inscritos, 117 fueron incluidos tras excluir a aquellos con progresión de la enfermedad o retirada del tratamiento. Entre los 103 que completaron el tratamiento, 49 presentaban cáncer de recto y 54 tumores no rectales. La mediana de edad fue de 57 años, y el 64 % presentó afectación ganglionar en las pruebas de imagen.
En la cohorte 1 (cáncer rectal), los 49 pacientes lograron una respuesta clínica completa y eligieron el tratamiento no quirúrgico. A los 12 meses del tratamiento, 37 pacientes mantuvieron su respuesta, cumpliendo con los criterios de eficacia del estudio. Los resultados en el cáncer rectal fueron particularmente impresionantes, con una tasa de respuesta completa del 100% entre los pacientes tratados. En la cohorte 2 (tumores no rectales), 35 de 54 pacientes (65%) lograron una respuesta clínica completa y 33 eligieron el tratamiento no quirúrgico. Sin embargo, los autores enfatizaron que los análisis en los tipos de tumores no rectales fueron exploratorios y que la mediana de seguimiento para la recurrencia en este grupo fue más corta (14,9 meses), lo que justifica una observación más prolongada antes de poder extraer conclusiones definitivas. Ningún paciente con una respuesta completa experimentó progresión tumoral ni se volvió quirúrgicamente irresecable durante o después del tratamiento.
En general, 84 de 103 pacientes (82%) de ambas cohortes obtuvieron respuestas clínicas completas, y 82 pacientes (80%) evitaron la cirugía por completo. La recurrencia fue poco frecuente, presentándose solo en cinco pacientes: cuatro con recurrencias ganglionares y uno con recrecimiento local en el tumor primario. La tasa de supervivencia sin recurrencia a dos años fue de un impresionante 92%, con una mediana de seguimiento de 20 meses.
Los eventos adversos fueron manejables; el 60 % de los pacientes experimentaron efectos secundarios leves (grado 1 o 2), como fatiga, sarpullido o prurito. Los eventos graves fueron poco frecuentes y no se reportaron muertes.
El análisis de ADN tumoral circulante mostró una fuerte correlación con los resultados del tratamiento. Los pacientes con respuestas clínicas completas mostraron una rápida eliminación del ADN tumoral circulante, mientras que aquellos con enfermedad residual o recurrencia mostraron una positividad persistente. Esto destaca el ADN tumoral circulante como un posible biomarcador en tiempo real para la monitorización del tratamiento.
Los análisis genómicos confirmaron una alta similitud entre las muestras tumorales basales y las posteriores al tratamiento, lo que indica que la mayoría de las respuestas clínicas incompletas no se debieron al desarrollo de nuevos tumores. Además, entre los pacientes que presentaron recurrencia, la reanudación del bloqueo de PD-1 provocó la regresión de la enfermedad en varios casos, lo que sugiere que se preservó la sensibilidad inmunitaria.
Reflejando la mayor importancia clínica, la Dra. Andrea Cercek declaró: «Esto es muy emocionante y demuestra que una amplia gama de tumores con estamutación genética, llamada MMRd, pueden tratarse con inmunoterapia, reemplazando la cirugía y la radioterapia, y brindando a los pacientes una mejor calidad de vida». (Nota: Esta es una paráfrasis que resume los hallazgos y no una cita textual del artículo del NEJM).
Este estudio demostró que el dostarlimab neoadyuvante podría preservar los órganos sin comprometer las opciones curativas posteriores. Cabe destacar que los cánceres de próstata y gastroesofágico tuvieron menor probabilidad de lograr respuestas completas, probablemente debido a diferencias biológicas en el microambiente tumoral. Los autores sugieren que investigaciones futuras podrían aclarar si la duración más prolongada del tratamiento o la inmunoterapia combinada podrían mejorar las respuestas en estos tipos de tumores.
Conclusiones
En resumen, este estudio demuestra que el bloqueo neoadyuvante de PD-1 con dostarlimab permite la preservación de órganos en una alta proporción de pacientes con tumores sólidos dMMR en estadio temprano. La mayoría de los pacientes logró un control duradero de la enfermedad sin cirugía, lo que mejoró su calidad de vida y preservó la función orgánica.
La recurrencia de la enfermedad fue poco frecuente y, a menudo, controlable con un nuevo tratamiento. Sin embargo, los autores advierten que, especialmente en el caso de los tumores no rectales, estos resultados se basan en análisis exploratorios con un seguimiento limitado, y se necesitan estudios más amplios y a largo plazo, incluyendo ensayos aleatorizados para ciertos tipos de cáncer, para confirmar plenamente la seguridad y la eficacia de este enfoque de preservación de órganos. Estos resultados podrían cambiar significativamente el paradigma terapéutico de los cánceres dMMR en estadio temprano.
Fuente: Andrea Cercek, Michael B. Foote, Benoit Rousseau, et al. Nonoperative Management of Mismatch Repair–Deficient Tumors, NEJM (2025), DOI: 10.1056/NEJMoa2404512, https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2404512
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