salud, cáncer, fármacos, hiperglucemia
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| Científicos han presentado un fármaco de precisión que bloquea una vía clave del cáncer sin los efectos secundarios habituales, lo que abre la puerta a una nueva clase de tratamientos. Los primeros resultados muestran un prometedor control tumoral y una sinergia con las terapias estándar. Fuente: Stock |
Un nuevo fármaco actúa sobre las vías RAS-PI3Kα sin efectos secundarios perjudiciales. Se desarrolló mediante computación de alto rendimiento e inteligencia artificial.
08 julio 2025.- Investigadores han presentado en Science la primera descripción de BBO-10203, un inhibidor oral que bloquea la interacción entre las proteínas RAS y PI3Kα, detiene el crecimiento de diversos tumores en modelos preclínicos y, a diferencia de otros tratamientos dirigidos a PI3Kα, no desencadena hiperglucemia.
Desarrollo
Mecanismo de acción. BBO-10203 se une de forma covalente y altamente específica al dominio de unión a RAS de la subunidad catalítica p110α de la fosfatidilinositol 3-quinasa α (PI3Kα), un paso esencial para la activación de la vía PI3K-AKT por KRAS, HRAS o NRAS. Al impedir ese acoplamiento, el compuesto bloquea la señal que promueve supervivencia y proliferación celular en tumores con mutaciones en KRAS o PIK3CA, o con amplificación de HER2.
Eficacia en modelos preclínicos. En ratones portadores de xenoinjertos de cáncer de mama HER2+, cáncer colorrectal KRAS mutante o carcinoma de pulmón KRAS G12C, BBO-10203 redujo significativamente el volumen tumoral. Además, potenció la acción de otros agentes —inhibidores de CDK4/6, antagonistas del receptor de estrógeno, anticuerpos anti-HER2 y fármacos contra KRAS G12C—, obteniéndose regresiones incluso en tumores resistentes a tratamientos estándar.
Ausencia de efectos metabólicos adversos. A diferencia de los inhibidores convencionales de PI3Kα, que suelen inducir hiperglucemia al interferir con la captación de glucosa mediada por insulina, BBO-10203 preserva la homeostasis glucémica. Pruebas de tolerancia oral a la glucosa en ratones mostraron curvas superpuestas a las de los controles, confirmando que la señal insulínica no depende de la vía RAS-PI3Kα bloqueada por este nuevo compuesto.
Base estructural y especificidad. El desarrollo de BBO-10203 partió del análisis cristalográfico de la interacción RAS–PI3Kα estabilizada mediante un “pegamento molecular”. A partir de ese hallazgo, se diseñó un “rompedor” covalente que engarza un residuo de cisteína único en p110α, evitando el acoplamiento con RAS sin afectar a las otras isoformas de PI3K.
Próximos pasos clínicos. Los promotores de la investigación –la Iniciativa RAS del NCI Frederick, Lawrence Livermore National Laboratory y BridgeBio Oncology Therapeutics– anuncian el inminente inicio de la fase I en pacientes con tumores avanzados de mama (HER2+ y ER+/HER2–), colorrectales y de pulmón KRAS mutante (Breaker-101, NCT06625775).
Implicaciones
Al interrumpir únicamente la vía tumoral mediada por RAS y PI3Kα, BBO-10203 supone un enfoque terapéutico novedoso y potencialmente mejor tolerado, que puede abrir la puerta a combinaciones con fármacos dirigidos y quimioterapia sin añadir la carga metabólica de la hiperglucemia.
Referencia: Simanshu DK et al. “BBO-10203 inhibits tumor growth without inducing hyperglycemia by blocking RAS-PI3Kα interaction.” Science (12 jun 2025). DOI: 10.1126/science.adq2004.
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