CIENCIA. La investigación asume el reto de mejorar las terapias contra el cáncer de próstata

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Micrografía de luz fluorescente de células de cáncer de próstata. Fuente: NCI/NIH/SPL

Nuevas opciones de tratamiento junto con diagnósticos más amables y precisos prometen mejorar la atención. Los microbios intestinales generan resistencia al tratamiento.

16 septiembre 2022.- Si usted es un hombre que vive en un país de altos ingresos, no hay malignidad que tenga más probabilidades de contraer que el cáncer de próstata. Los avances en el diagnóstico y el tratamiento han hecho que la tasa de mortalidad se reduzca a la mitad desde la década de 1990. Sin embargo, las personas afectadas aún se enfrentan a una angustia física y mental considerable, lo que lleva a muchos investigadores a aceptar el desafío de mejorar la atención .

Algunos científicos han puesto la mira en mejorar la detección del cáncer de próstataLa búsqueda de biomarcadores en la sangre y la orina que puedan aumentar o reemplazar la problemática prueba del antígeno prostático específico ha arrojado varias opciones prometedoras . Los ajustes en cómo y cuándo se realizan las biopsias de próstata podrían ayudar a prevenir intervenciones innecesarias y reducir los riesgos asociados con el procedimiento. 

Y se están haciendo esfuerzos para aumentar la participación en la detección.Esto es especialmente importante porque el cáncer de próstata es muy tratable si se detecta a tiempo: casi todas las personas diagnosticadas antes de que la enfermedad se haya propagado más allá de la glándula prostática sobrevivirán durante al menos cinco años. Una vez que el cáncer se ha trasladado a otras partes del cuerpo, el pronóstico es peor. Sin embargo, incluso en esos casos, los avances en imágenes y tratamientos ofrecen nuevas esperanzas .

Las opciones de tratamiento para el cáncer de próstata aún podrían expandirse más. La inmunoterapia, empleada hasta ahora con un éxito limitado contra los tumores de próstata, se sigue aplicando con vigor . Una clase de droga que arma la maquinaria de reciclaje incorporada en las células podría brindar otra posibilidad. Dichos desarrollos son bienvenidos, ya que los pilares terapéuticos actuales introducen una variedad de efectos secundarios. 

Se cree que los medicamentos que bloquean la señalización de testosterona, por ejemplo, aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular . El desarrollo de tratamientos no será suficiente para ayudar a todos: también es crucial abordar el sesgo implícito experimentado por las personas negras . Y evidencia creciente que muestra que los hombres que tienen sexo con hombres experimentan peores resultados del tratamiento del cáncer de próstata que otros, también se debe actuar en consecuencia.

Aspectos destacados de la investigación

La participación de la glándula prostática en la función sexual y el impacto del tratamiento de tumores en ella hacen que el cáncer en esta parte del cuerpo sea especialmente difícil de tratar psicológicamente. El cáncer de próstata afecta a un órgano que está ligado a la masculinidad. El tratamiento puede afectar las funciones sexuales y reproductivas. Usamos drogas que bloquean las hormonas masculinas, pero estas producen cambios en el estado de ánimo y cognitivos. Otros tratamientos pueden causar pérdida de erecciones, orgasmos más débiles o incontinencia. Algunos tratamientos incluso requieren la extirpación de los testículos. Todos estos cambios pueden tener profundos efectos psicológicos.

El cáncer de próstata causa angustia y miedo que impide que las personas se presenten para hacerse la prueba y, a menudo, reduce la calidad de vida de las personas diagnosticadas. Este es un problema que afecta a personas de todo el mundo, y es importante ayudarlos a comprender que un diagnóstico no es una guillotina que les corta la cabeza. 

Inmunoterapia blindada

Las células T del receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés), células inmunitarias que han sido modificadas para expresar un receptor artificial que les permite reconocer y atacar tumores, ya se usan para tratar los cánceres de la sangre. Sin embargo, los tumores sólidos como los de la próstata han planteado más desafíos, en parte debido a los inhibidores presentes en el microambiente del tumor que limitan la acción de las células CAR-T. 

Los investigadores desarrollaron células CAR-T que se dirigen al antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA), una proteína que se expresa en gran medida en las células de cáncer de próstata. Las células también fueron equipadas con un receptor para TGF-β que lo vincula y limita sus efectos supresores. 

Los investigadores evaluaron la actividad de la terapia contra los tumores al monitorear los niveles de antígeno prostático específico (PSA) en la sangre. Las células de cáncer de próstata pueden generar cantidades excesivas de PSA, por lo que una disminución podría indicar que el cáncer está en retirada. 

La terapia CAR-T podría usarse para tratar el cáncer de próstata. Sin embargo, las respuestas de PSA observadas fueron de duración limitada. Además, aunque el tratamiento es generalmente bien tolerado, una condición inflamatoria conocida como síndrome de liberación de citocinas puede complicar el resultado final. Además, el uso de PSMA para atacar tumores podría ser problemático, porque aunque se expresa en gran medida en el cáncer de próstata, también está presente en el tejido sano. 

Nature Med . 28 , 724–734 (2022)

Seguimiento del metabolismo tumoral

Se ha utilizado una técnica de imagen emergente, basada en imágenes por resonancia magnética (IRM), para visualizar la respuesta metabólica a la inmunoterapia en una persona con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

La técnica consiste en inyectar a un paciente con biomoléculas marcadas con carbono-13, un isótopo de carbono. Estas moléculas se incorporan al cuerpo y se pueden rastrear para evaluar la actividad metabólica in vivo en tiempo real. Esto puede mostrar dónde se encuentra un tumor y si está respondiendo al tratamiento. 

En un estudio de la Universidad de California, San Francisco, se volvió a tomar una imagen de una persona con cáncer de próstata que había recibido tratamiento con pembrolizumab, una inmunoterapia que ha demostrado su eficacia en varios otros tipos de cáncer, usando el nuevo hiperpolarizado 1-[ 13 C técnica de resonancia magnética con ]-piruvato, así como una resonancia magnética multiparamétrica más convencional. La resonancia magnética multiparamétrica sugirió que el tratamiento había ejercido solo un efecto leve: las metástasis en los huesos de la persona parecían prácticamente sin cambios, aparte de una lesión en la pelvis que disminuyó de tamaño. Sin embargo, la resonancia magnética hiperpolarizada no pudo detectar ninguna conversión de piruvato a lactato en los tumores encogidos, lo que indica una respuesta metabólica completa. Además, a las nueve semanas, el PSA tampoco era detectable en la sangre del paciente.

El trabajo sugiere que las imágenes hiperpolarizadas podrían proporcionar una imagen más completa del cáncer de una persona y la respuesta al tratamiento. Desde entonces, el equipo ha comenzado a investigar la posibilidad de combinar sus moléculas hiperpolarizadas de 1-[ 13 C]-piruvato con moléculas de urea marcadas con carbono-13 y nitrógeno-15.

EurUrol . 81 , 219–221 (2022)

Los microbios intestinales impulsan la resistencia

La terapia de privación de andrógenos, en la que el nivel de hormonas como la testosterona en el cuerpo se reduce químicamente o quirúrgicamente, se usa ampliamente para tratar a las personas con cáncer de próstata. Sin embargo, un número considerable de personas desarrollan resistencia a esta terapia, momento en el que se deben buscar terapias alternativas.

Retrasar la aparición de esta resistencia podría ayudar a maximizar la utilidad de la terapia de privación de andrógenos. Una forma de hacer esto podría ser apuntar a los microbios en el intestino. Un estudio dirigido por investigadores del Instituto de Oncología del Sur de Suiza en Bellinzona encontró que las bacterias intestinales pueden producir hormonas masculinas y que los niveles de estas hormonas aumentan en personas con cáncer de próstata resistente a la castración.

Los investigadores administraron un cóctel de antibióticos de amplio espectro a ratones con uno de dos modelos de cáncer de próstata resistente a la castración, con el fin de agotar su microbiota intestinal. Descubrieron que el tratamiento con antibióticos retrasó el crecimiento del tumor y mejoró la supervivencia en un modelo de la enfermedad, y redujo el volumen del tumor de próstata en el otro. Los tumores en ratones tratados con antibióticos también parecían menos agresivos y se redujo la cantidad de células cancerosas en proliferación.

Al probar este efecto, los investigadores demostraron que varios microbios que se encuentran en el intestino de ratones y humanos pueden sintetizar andrógenos directamente: se demostró que las bacterias Ruminococcus gnavus y Bacteroides acidifaciens producen el precursor de andrógenos dehidroepiandrosterona y testosterona. Además, la secuenciación del ADN de las heces mostró que estas cepas bacterianas son más comunes en personas y ratones que reciben terapia de privación de andrógenos.

En un modelo de ratón de cáncer de próstata, se descubrió que un trasplante fecal de un ratón sano controlaba el crecimiento del tumor y reducía la proliferación de células cancerosas, lo que planteaba la posibilidad de que trasplantes de este tipo pudieran usarse para tratar el cáncer de próstata en el futuro.

Science 374 , 216–224 (2021)

Peores resultados para las minorías sexuales

Las personas de grupos minoritarios sexuales y de género que tienen cáncer de próstata suelen experimentar peores síntomas de salud física y mental después del tratamiento que los hombres heterosexuales, sugiere un equipo de investigadores estadounidenses.

Los hombres que tienen sexo con hombres son un grupo clínico importante en el cáncer de próstata; varias consideraciones de tratamiento son exclusivas de esta población (consulte la página S48). Sin embargo, este grupo a menudo está subrepresentado en los ensayos clínicos y pocos estudios han investigado el cáncer de próstata en estas personas.

Los investigadores pidieron a 401 personas que participaron en el estudio RESTORE-2, una prueba de un programa de rehabilitación para pacientes de minorías sexuales con cáncer de próstata, que completaran un cuestionario diseñado para recopilar información sobre la demografía y los tratamientos que habían recibido, así como su calidad. de vida y salud mental. Los participantes del estudio tenían que identificarse como homosexuales, bisexuales, hombres que tienen sexo con hombres o mujeres transgénero (aunque ninguna mujer transgénero participó).

En comparación con los resultados de cáncer de próstata informados anteriormente para hombres que se suponía que eran heterosexuales, los pacientes de minorías sexuales informaron haber experimentado peores funciones urinarias, intestinales y hormonales. También reportaron un peor bienestar físico, social, específico de la próstata y general, con peor salud mental y peor depresión. Sin embargo, informaron una mejor función sexual que los hombres heterosexuales. Esto podría deberse a diferencias en el comportamiento sexual entre hombres de minorías sexuales y hombres heterosexuales, o estrategias utilizadas por hombres de minorías sexuales para manejar los efectos del tratamiento, como cambios en los roles sexuales.

Los autores señalan que tales disparidades ilustran la necesidad de que los médicos determinen la orientación sexual de una persona y la consideren al asesorar a las personas sobre su tratamiento.

Front _ Oncol . 12 , 812117 (2022)

La radiación dirigida aumenta la supervivencia

Un ensayo de fase III de una terapia dirigida que administra partículas radiactivas a las células de cáncer de próstata ha llevado a la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA) a aprobar el tratamiento para algunas personas con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración.

El agente terapéutico comprende el radioisótopo lutecio-177, que puede administrar radiación de partículas β que eliminan el cáncer, y un compuesto que se une al PSMA. El PSMA se expresa en gran medida en las células de cáncer de próstata, tanto en el tumor primario como en las lesiones metastásicas. Entonces, al dirigirse a las células que expresan altos niveles de PSMA, el radioligando combinado, conocido como 177 Lu-PSMA-617 (Pluvicto), puede administrar radiación selectivamente a las células malignas y su microambiente.

El ensayo, llamado VISION, se llevó a cabo en 84 sitios en los Estados Unidos y Europa, e involucró a personas con cáncer de próstata resistente a la castración positivo para PSMA con al menos una lesión metastásica visible en una exploración radiológica estándar. Su enfermedad también tenía que haber progresado a pesar de la terapia previa con inhibidores de la vía del receptor de andrógenos y quimioterapia basada en taxanos. El ensayo inscribió a 831 personas, que fueron aleatorizadas para recibir 177 Lu-PSMA-617 más atención estándar o atención estándar sola. Las personas en el grupo de tratamiento recibieron el agente experimental por vía intravenosa una vez cada seis semanas durante cuatro ciclos, con la opción de recibir dos ciclos adicionales a discreción del médico si había evidencia de una respuesta.

En el seguimiento (en promedio, alrededor de 21 meses después), los hombres en el grupo de tratamiento mostraron una supervivencia sin progresión significativamente más larga: 8,7 meses en comparación con 3,4 meses para los del grupo de control. También tuvieron una supervivencia general más larga (15,3 meses frente a 11,3 meses). Los niveles de PSA en la sangre, la frecuencia de fracturas óseas y la calidad de vida relacionada con la salud y la puntuación del dolor también mejoraron con 177 Lu-PSMA-617 en comparación con la atención estándar. Aunque los eventos adversos fueron más comunes en las personas que recibieron el tratamiento, su calidad de vida no se redujo.

N. Engl. J. Med . 385 , 1091–1103 (2021)

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