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17 septiembre 2022.- Una respuesta inflamatoria anormal está involucrada en la mayoría de las condiciones agudas y crónicas, con fuerte evidencia que relaciona la inflamación crónica con la patogénesis de la enfermedad autoinmune [ 1 , 2 , 3 ]. Esto incluye esclerosis múltiple , artritis reumatoide , colitis ulcerosa , enfermedad de Crohn , psoriasis y fibrosis pulmonar idiopática.
Si bien muchos tratamientos para estas enfermedades se basan en la disminución de la inflamación, no funcionan para todos los pacientes y pueden tener efectos secundarios graves , como aumentar el riesgo de infección [ 4 ].
¿Podría una comprensión más precisa de los mecanismos inflamatorios detrás de la amplia gama de enfermedades autoinmunes allanar el camino para mejores terapias?
Hace unos 150 años, la investigación sobre la esclerosis múltiple puso en duda la reputación de la inflamación. La respuesta inflamatoria ha sido vista durante mucho tiempo como un componente importante de la defensa del cuerpo contra la infección y un mecanismo de curación para el tejido dañado [ 5 ]. Pero cuando un neurólogo francés informó la presencia de inflamación en áreas de lesiones de esclerosis múltiple en el sistema nervioso central, la evidencia sugirió que en realidad podría causar daño.
Esta idea se reforzó en la década de 1980 cuando un equipo de científicos británicos encontró una gran cantidad de moléculas inductoras de inflamación llamadas citoquinas en las articulaciones de pacientes que padecían artritis reumatoide [ 6 ]. El grupo pasó a presentar un caso convincente de que la inflamación era un impulsor, no un espectador, de la enfermedad.
Demostraron que los anticuerpos que bloqueaban un tipo de citoquinas, el TNF alfa, amortiguaban los niveles de otras citoquinas en los tejidos de las articulaciones que crecían en el laboratorio y proporcionaban a los pacientes en ensayos clínicos un alivio de los síntomas casi inmediato. El trabajo condujo al desarrollo de infliximab (Remicade) como terapia dirigida para la artritis reumatoide, así como la colitis ulcerosa, la psoriasis y otras enfermedades autoinmunes.
Aspectos positivos y negativos de la inflamación
Teniendo en cuenta su relación con las enfermedades autoinmunes, y tantas otras enfermedades, la inflamación puede parecer el malo. Sin embargo, la inflamación tuvo una buena reputación durante muchos milenios, remontándose al antiguo Egipto y Grecia [ 5 ]. La inflamación aguda protege el cuerpo y lo ayuda a recuperarse de infecciones bacterianas y virales, así como de toxinas y lesiones físicas [ 7 ]. Las células inmunitarias innatas , que son la primera línea de defensa del cuerpo, se precipitan hacia el área de la lesión [ 7 ].
Durante este proceso de parto, los vasos sanguíneos se dilatan y gotean, lo que provoca enrojecimiento , calor , hinchazón y dolor, comúnmente asociado con la inflamación.
Esta cascada se desencadena por una interacción entre las células inmunitarias innatas y el agente agresor. Las bacterias y los virus tienen distintas proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas en su superficie llamadas patrones moleculares asociados a patógenos ( PAMP ) que son reconocidos por receptores en la superficie de las células inmunitarias innatas, incluidos los neutrófilos y los macrófagos [ 8 , 7 , 9 ]. Si hay daño físico o químico en los tejidos, las células liberan patrones moleculares asociados al daño ( DAMP ) a los que los receptores de las células inmunitarias también pueden unirse [ 7 ].
Luego, las células inmunitarias innatas entran en acción, produciendo citoquinas inflamatorias y otras moléculas que reclutan más células inmunitarias que tienen una variedad de funciones, que incluyen matar y eliminar las células enfermas del área [ 8 , 10 , 11 ]. Las citoquinas también pueden atravesar la barrera hematoencefálica y causar el llamado comportamiento de enfermedad , que incluye tristeza, fatiga y reducción del apetito, lo que también ayuda al cuerpo a sanar al conservar energía [ 12 , 7 ].
Los problemas surgen cuando la inflamación persiste
Algunos de los mismos procesos que desencadenan la inflamación aguda, como la interacción entre los DAMP y las células inmunitarias innatas, también pueden incitar a la inflamación crónica. En este caso, las células liberan DAMP debido a cambios continuos o estrés , que pueden ser el resultado de infecciones crónicas, obesidad, mala alimentación, exposición a toxinas y el proceso de envejecimiento [ 7 ].
Además, las células inmunes adaptativas, como las células T, a menudo llegan al área de la lesión en niveles más altos durante la inflamación crónica que durante una respuesta aguda [ 9 ]. Si bien estas células contribuyen al desarrollo de la memoria inmunitaria, también liberan citocinas inflamatorias que se comunican con las células inmunitarias innatas y provocan una mayor inflamación [ 13 ].
Para que la inflamación se vuelva crónica, no solo debe estar presente en el cuerpo, sino que también debe dejar de producir estas citoquinas inflamatorias [ 14 ] . Existe una serie de controles altamente coordinados que limitan la fuerza y la duración de la respuesta inflamatoria aguda [ 15 ]. A medida que las citocinas inundan el área de la lesión, las células cercanas liberan lipoxina , una molécula que frena esta inundación [ 16 , 15 , 17 , 18 ] . Luego , las células inmunes innatas producen una molécula llamada protectina que ayuda a acelerar la resolución de la respuesta inflamatoria [ 19 , 20 ]. Sin embargo, la desescalada de la inflamación puede salir mal de varias maneras , como factores genéticos que conducen a una respuesta inmunitaria exagerada o una exposición prolongada al desencadenante inflamatorio [ 17 ].
Cómo la inflamación estimula la autoinmunidad
La investigación durante la última década ha señalado que el sistema inmunitario innato desempeña un papel clave en la creación y progresión de la enfermedad autoinmune [ 4 ]. Si bien se ha culpado durante mucho tiempo a los linfocitos T y B, existe una creciente evidencia de que las células inmunitarias innatas son la fuerza detrás del daño a las células inmunitarias adaptativas [ 21 ].
Echando un vistazo a la artritis reumatoide, vemos que los neutrófilos pululan en las articulaciones afectadas y dañan el tejido circundante [ 22 ]. Estas células inmunes innatas también producen moléculas que estimulan a las células B a producir autoanticuerpos, un componente clave en la naturaleza destructiva de muchas enfermedades autoinmunes. Como parte de la respuesta inmunitaria aguda, las células dendríticas siguen a los neutrófilos hasta las articulaciones afectadas, orquestando una respuesta de células T [ 22 ].
Estas células dendríticas dirigen a las células T para que promuevan una mayor inflamación y se vuelvan autorreactivas, o hacia un estado de tolerancia en el que las células inmunitarias adaptativas no reaccionan al autoantígeno. Cuando las articulaciones están inflamadas, las células dendríticas siguen el primer camino empujando a las células T hacia la autorreactividad y una mayor inflamación. Sin embargo, quedan preguntas importantes en cuanto a los factores exactos, probablemente genéticos y ambientales, que subyacen a la respuesta inmunitaria innata anormal en la artritis reumatoide [ 22 ] .
La patología de otras enfermedades autoinmunes experimenta el mismo nivel de complejidad. En la psoriasis, la participación de las células T ha sido clara durante mucho tiempo, así como el papel que desempeñan las células dendríticas para conducirlas hacia un estado inflamatorio [ 23 ]. La interfaz entre las células T autorreactivas, que se cree que reconocen los autoantígenos en la piel, y los autoanticuerpos contribuye a la progresión de la psoriasis [ 23 ].
En el pasado, se pensaba que las células inmunitarias adaptativas, es decir, los autoanticuerpos y las células T autorreactivas, desempeñaban un papel único en el desarrollo del lupus eritematoso sistémico (LES). Durante la última década, los estudios de investigación han señalado cómo las interrupciones en la función normal de los macrófagos en el LES pueden retrasar la eliminación de los autoantígenos (objetivos de autoanticuerpos) del tejido, lo que a su vez podría promover la producción de autoanticuerpos y el mal funcionamiento de las células T [ 21 ] .
Terapias de próxima generación
El advenimiento de infliximab y medicamentos similares que se dirigen a las citoquinas TNF alfa fue un cambio de juego para el tratamiento de enfermedades autoinmunes [ 4 ]. Dicho esto, existe un subgrupo de pacientes con artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad de Crohn y otras afecciones que no responden a los inhibidores del TNF [ 4 ]. Se ha desarrollado un número creciente de terapias que inhiben otras citocinas inflamatorias para combatir eficazmente los efectos de la psoriasis; otros se están probando con enfermedades autoinmunes como el LES y la enfermedad de Crohn [ 4 ].
La comprensión del papel de las células inmunes adaptativas en las condiciones autoinmunes ha dado paso a varios tratamientos basados en la inhibición de las células B o T. Rituximab , un anticuerpo que agota las células B, es una historia de éxito para la esclerosis múltiple recurrente [ 4 ]. De manera similar, abatacept , un inhibidor de células T, está aprobado para tratar la artritis reumatoide y la artritis idiopática juvenil [ 4 ].
El creciente reconocimiento del papel de las células inmunitarias innatas en las enfermedades autoinmunes ha allanado el camino para nuevos tratamientos. En el caso de la artritis reumatoide, los medicamentos que bloquean los productos de neutrófilos y las células dendríticas mostraron el potencial de reparar el daño tisular y reducir los síntomas en estudios con ratones [ 22 ]. Del mismo modo, los estudios con ratones sugieren que el agotamiento de las células dendríticas dañinas, o la modificación de la función de estas células, podría tener beneficios terapéuticos para el LES.
Una ventaja de la larga y enredada lista de moléculas y células inmunitarias involucradas en la inflamación y la autoinmunidad es que existen amplios objetivos para explorar nuevas terapias [ 21 ].
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