SALUD. Nueva terapia para mejorar la función cognitiva en pacientes con síndrome de Down

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Un equipo de Inserm en el laboratorio de Neurociencia y Cognición de Lille (Inserm/Université de Lille, Hospital Universitario de Lille) ha unido fuerzas con sus contrapartes en el Hospital Universitario de Lausanne (CHUV) para probar la eficacia de la terapia de inyección de GnRH para mejorar las funciones cognitivas de un pequeño grupo de pacientes con síndrome de Down. Primero, los científicos revelaron una disfunción de las neuronas GnRH en un modelo animal de síndrome de Down y su impacto en el deterioro de la función cognitiva asociado con la afección. Luego, se llevó a cabo un estudio piloto que probó la terapia de inyección pulsátil de GnRH en siete pacientes. Los resultados fueron prometedores: la terapia mejoró la función cognitiva y la conectividad cerebral. Este estudio ha sido publicado en Science .

02 septiembre 2022.- El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, afecta aproximadamente a uno de cada 800 nacimientos y provoca una variedad de manifestaciones clínicas, incluida la disminución de la capacidad cognitiva. Con la edad, el 77% de las personas con la afección experimentan síntomas similares a los de la enfermedad de Alzheimer. 

La pérdida gradual de la capacidad de oler, típica de las enfermedades neurodegenerativas, también se encuentra comúnmente desde el período prepuberal, con posibles déficits de maduración sexual que ocurren en los hombres.

Disfunción de la neurona secretora de GnRH identificada en el síndrome de Down

Descubrimientos recientes han sugerido que las neuronas que expresan la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), conocida por regular la reproducción a través del hipotálamo, también podrían actuar en otras regiones del cerebro con un papel potencial en otras funciones, como la cognición.

Con esta idea en mente, el equipo del laboratorio Lille Neuroscience & Cognition, dirigido por Vincent Prévot, director de investigación de Inserm, estudió el mecanismo que regula la GnRH en modelos de ratón con síndrome de Down.

El laboratorio demostró que cinco cadenas de microARN que regulan la producción de esta hormona, que se encuentran en el cromosoma 21, son disfuncionales. Este cromosoma supernumerario luego conduce a anomalías en las neuronas que secretan GnRH. Estos hallazgos se confirmaron tanto a nivel genético como celular. 

Los científicos de Inserm pudieron demostrar que las deficiencias cognitivas y olfativas progresivas observadas en los ratones estaban estrechamente relacionadas con la secreción disfuncional de GnRH.

Restaurar la producción de GnRH para restaurar la función cognitiva

Luego, los científicos de Inserm pudieron demostrar que restaurar la función fisiológica del sistema GnRH restaura las funciones cognitivas y olfativas en ratones trisómicos.

Estos hallazgos en ratones fueron discutidos con Nelly Pitteloud, profesora de la Facultad de Biología y Medicina de la Universidad de Lausana y jefa del Departamento de Endocrinología, Diabetología y Metabolismo del CHUV. Su investigación se centra en la deficiencia congénita de GnRH, una enfermedad rara que se manifiesta por la ausencia de pubertad espontánea. Estos pacientes reciben terapia pulsátil de GnRH para reproducir el ritmo pulsátil natural de la secreción de esta hormona, con el fin de inducir la pubertad.

Por lo tanto, los investigadores decidieron probar la eficacia de la terapia pulsátil de GnRH en los déficits cognitivos y olfativos en ratones trisómicos, siguiendo un protocolo idéntico al utilizado en humanos. Después de 15 días, el equipo pudo demostrar la restauración de las funciones olfativas y cognitivas en ratones.

La terapia pulsátil de GnRH mejora la función cognitiva y la conectividad neuronal en un pequeño grupo de pacientes

La siguiente etapa para los científicos y médicos implicó un ensayo clínico piloto en pacientes para evaluar los efectos de este tratamiento. Siete hombres con síndrome de Down, entre 20 y 50 años de edad, recibieron una dosis subcutánea de GnRH cada dos horas durante 6 meses a través de una bomba colocada en el brazo. Se realizaron pruebas cognitivas y olfativas, así como exámenes de resonancia magnética antes y después del tratamiento.

Desde el punto de vista clínico, el rendimiento cognitivo aumentó en 6 de los 7 pacientes con mejor representación tridimensional, mejor comprensión de instrucciones, mejor razonamiento, atención y memoria episódica. Sin embargo, el tratamiento no tuvo impacto en la capacidad de oler. Estas medidas para mejorar las funciones cognitivas fueron confirmadas por imágenes cerebrales realizadas por el Departamento de Neurociencias Clínicas del CHUV, que revelaron un aumento significativo en la conectividad funcional.

Estos datos sugieren que el tratamiento actúa sobre el cerebro al fortalecer la comunicación entre ciertas regiones de la corteza. 

El mantenimiento del sistema GnRH parece desempeñar un papel clave en la maduración del cerebro y las funciones cognitivas. En el síndrome de Down, la terapia de GnRH pulsátil parece prometedora, especialmente porque es un tratamiento existente sin efectos secundarios significativos.

Estos hallazgos prometedores ahora justifican el lanzamiento de un estudio más grande, con la inclusión de mujeres, para confirmar la eficacia de este tratamiento en personas con síndrome de Down, pero también para otras afecciones neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer.

Más información: GnRH replacement rescues cognition in Down Syndrome, 01-Sep-2022, Science, DOI 10.1126/science.abq4515

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