CIENCIA. La carrera para hacer vacunas contra el peligroso virus respiratorio sincitial (RSV)

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Un bebé recibe ventilación para el virus sincitial respiratorio. Las infecciones a menudo son peores en los bebés pequeños. Fuente: Marijan Murat/dpa/Alamy

Millones de personas al año son hospitalizadas por el virus respiratorio sincitial y decenas de miles mueren. Después de décadas de fracaso, cuatro vacunas se encuentran ahora en ensayos de última etapa.

19 octubre 2022.- En febrero de 2020, justo cuando un nuevo coronavirus desencadenaba la pandemia mundial de COVID-19, el biólogo estructural Jason McLellan y su equipo publicaron la estructura de la proteína clave que utiliza para invadir las células humanas 1 . Inmediatamente, los científicos comenzaron a usar la estructura de esa proteína para desarrollar vacunas contra el COVID-19 .

Pero esa no fue la primera vez que McLellan, ahora en la Universidad de Texas en Austin, resolvió una estructura y estimuló una nueva ola de vacunas. En 2013, se centró en un asesino diferente: el virus respiratorio sincitial o RSV 2 .

RSV causa una infección del tracto respiratorio que afecta a 64 millones de personas por año en todo el mundo. Anualmente hospitaliza a 3 millones de niños menores de 5 años y aproximadamente a 336.000 adultos mayores. Se ha estimado que los costes globales de atención de la salud de las infecciones asociadas al RSV en niños pequeños en 2017 ascendieron a 5450 millones de USD 3 .

Los investigadores han intentado durante décadas desarrollar una vacuna y han tenido algunos fracasos particularmente devastadores, incluida la muerte de dos participantes en un ensayo en la década de 1960.

Resolver la estructura de la proteína revivió el campo RSV. McLellan, entonces investigador postdoctoral en el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de EE.UU. en Bethesda, Maryland, y sus colegas observaron una proteína que el virus usa para fusionarse con las células e infectarlas, llamada proteína F, y encontraron una manera de estabilícelo en su forma de prefusión, la forma que adopta cuando está listo para agarrarse a las células. La estructura de la proteína F de prefusión reveló el mejor objetivo para producir anticuerpos inducidos por vacunas que podrían evitar que el virus ingrese a las células humanas.

Ahora, una vacuna eficaz contra el RSV está casi al alcance de la mano: cuatro candidatos y un tratamiento con anticuerpos monoclonales se encuentran en las últimas etapas de los ensayos clínicos.

La búsqueda de vacunas contra el RSV no ha escapado a los efectos de la pandemia de COVID-19. La pandemia ha complicado los ensayos, pero también ayudó a impulsar desarrollos que finalmente podrían proteger contra este asesino infantil.

Comienzo áspero

RSV infecta a la mayoría de los niños a la edad de tres años, ya la mayoría de los adultos muchas veces, pero la inmunidad natural no es duradera. Las infecciones suelen ser más graves en los bebés menores de dos meses, que se encuentran con el virus por primera vez. Una vacuna o tratamiento reduciría drásticamente las admisiones hospitalarias y de cuidados intensivos para este grupo más vulnerable. Y debido a la necesidad médica aguda de vacunas y tratamientos para el RSV, las agencias reguladoras en los Estados Unidos y Europa les están dando prioridad para su revisión.

Fuentes: Under 5, Shi, T. et al. Lancet 390 , 946–958 (2017); mayores de 65 años, Shi, T. et al. J. infectar. Dis. 222 , S577–583 (2020)

Estos candidatos han tardado mucho en llegar. A fines de la década de 1960, una serie de ensayos de vacunas probó una vacuna hecha de RSV inactivado en niños en los Estados Unidos. Trágicamente, la inyección hizo lo contrario de lo que se suponía que debía hacer : empeoró la enfermedad en los niños vacunados cuando más tarde se infectaron de forma natural con el RSV. Esto provocó una enfermedad pulmonar grave que hospitalizó a la mayoría de los niños del ensayo y mató a dos.

La vacuna temprana fue "la culminación de una tormenta perfecta de eventos: evocó muy pocos anticuerpos bloqueadores de virus y al mismo tiempo provocó una respuesta inflamatoria hiperactiva. Los investigadores ahora saben más sobre la ciencia tanto de la infección por RSV como de la vacunología, y dicen que ahora no hay preocupación de que la cosecha actual de vacunas candidatas pueda provocar una respuesta similar.

Los investigadores de vacunas siguieron adelante, pero estuvieron apuntando a las proteínas virales incorrectas, o las formas incorrectas de estas proteínas, durante décadas. La gente ha tratado de hacer vacunas contra el RSV desde la década de 1970, pero ha sido un fracaso tras otro. Las cosas cambiaron por completo cuando los científicos empezaron a comprender la principal proteína viral, la proteína F.

De manera muy similar al SARS-CoV-2 y su proteína espiga, el RSV utiliza la forma de prefusión de la proteína F (preF) para introducirse en las membranas de las células humanas y fusionarse con ellas. Una vez que eso sucede, la proteína sufre un cambio conformacional importante a su forma de posfusión más estable (postF). Muchas de las vacunas fallidas anteriores se dirigieron a postF.

Por el contrario, preF induce potentes anticuerpos neutralizantes que se ha descubierto que impiden que el virus ingrese a las células humanas.

Para resolver la estructura de preF de una manera que la hiciera útil para el diseño de vacunas, el equipo de McLellan hizo una versión en la que la proteína se fijó en una forma particular, de modo que se mostraran sus vulnerabilidades. Para estabilizar la proteína en esta forma, el equipo agregó un enlace químico crucial que actuó como una cinta de doble cara, manteniendo la proteína plegada en la forma preF, con sus sitios clave de anticuerpos objetivo expuestos. Las vacunas que usan esta forma estabilizada provocan una respuesta de anticuerpos mucho más fuerte del sistema inmunitario. 

Todas las vacunas candidatas actuales contra el RSV involucran esta forma estabilizada de preF, y los adultos sanos producen altos niveles de anticuerpos neutralizantes contra ella.

Las vacunas funcionan presentando al sistema inmunitario fragmentos clave de un patógeno, que inducen la producción de anticuerpos y células inmunitarias que pueden reconocer y combatir todo el patógeno cuando la persona se vuelve a exponer a él. Muchas vacunas contra el RSV usan una variedad de tecnologías similar a las que están en desarrollo o se usan para la COVID. 

De las cuatro vacunas RSV en ensayos de fase III, dos, de GSK y Pfizer, contienen la propia proteína preF estabilizada. Otra, de Janssen, usa un adenovirus modificado que produce preF después de la administración al cuerpo, más una dosis de proteína pura, en la misma inyección. La cuarta, de Moderna, entrega ARNm modificado que produce preF una vez que el ARN está dentro de las células.

Ensayos prometedores

Una vez aprobada, una vacuna RSV será más útil para los muy jóvenes y los muy mayores. Pero para simplificar los ensayos clínicos, las cuatro compañías en la carrera están probando inicialmente sus vacunas en personas mayores de 60 años.

Hasta el momento, los datos de las primeras etapas de los ensayos de fase II, algunos en adultos mayores y otros en adultos más jóvenes, sugieren que las vacunas serán seguras y efectivas. Tanto Janssen como Pfizer han realizado ensayos de desafío a pequeña escala, exponiendo a adultos jóvenes vacunados al RSV, y han demostrado que sus vacunas protegen contra la infección. Las vacunas Janssen, Moderna y GSK aumentaron los niveles de anticuerpos neutralizantes entre 9 y 15 veces.

GSK, Janssen, Moderna y Pfizer ahora tienen ensayos globales de fase III en curso en decenas de miles de adultos mayores. GSK lidera el grupo y esperan tener resultados provisionales a finales de 2022.

Los sistemas inmunológicos inmaduros de los bebés recién nacidos presentan un desafío más complicado. No responden de manera sólida a muchas vacunas, razón por la cual la mayoría de las vacunas infantiles se administran después de los dos meses de edad, justo fuera de una ventana crítica para las infecciones más graves por RSV en los bebés. En cambio, los bebés pueden ser inmunizados mientras aún están en el útero. Unos meses antes del nacimiento, a una persona embarazada se le administra la vacuna; su cuerpo produce anticuerpos y estos son transferidos a través de la placenta, y luego a través de la leche materna, a su recién nacido.

GSK y Pfizer están realizando ensayos de fase III de sus vacunas en personas embarazadas y haciendo un seguimiento de sus bebés para evaluar los niveles de anticuerpos al nacer y la eficacia en la prevención de infecciones por RSV durante su primer año.

La compañía biofarmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) dice que su vacuna contra la enfermedad causada por el virus respiratorio sincitial (VSR) tiene una efectividad del 83 % y del 95 % en adultos con comorbilidades preexistentes, como afecciones cardiorrespiratorias. Los resultados del ensayo de fase III se anunciaron en un comunicado de prensa que no ha sido revisado por pares. GSK planea solicitar la aprobación de la vacuna a finales de este año, poniéndolos en la carrera contra otras compañías farmacéuticas, incluidas Pfizer y Johnson & Johnson, que están trabajando en vacunas RSV, un mercado que los analistas estiman en US $ 10 mil millones.

En una buena señal de que esta estrategia de inmunización funciona, los bebés en el ensayo de fase II de Pfizer tenían títulos de anticuerpos más altos que sus padres biológicos y la vacuna mostró una eficacia del 85 % para proteger a los bebés contra las infecciones por RSV que requieren atención médica.

Una segunda forma de proteger a los recién nacidos es inyectándoles anticuerpos que atacan al virus. AstraZeneca y Sanofi se han asociado para probar un anticuerpo monoclonal llamado nirsevimab dirigido contra preF estabilizado, que ha demostrado ser eficaz para reducir las infecciones por RSV en un ensayo de fase III en bebés sanos prematuros y nacidos a término.

Debido a que los adultos mayores, las personas embarazadas y los muy jóvenes requieren diferentes estrategias de vacunación, la carrera de la vacuna no será ganadora. “Más de uno de estos productos RSV obtendrá la aprobación en cada uno de estos espacios”, dicen los investigadores.

Ayuda y obstáculo de la pandemia

La ejecución de ensayos clínicos para una vacuna contra el RSV durante una pandemia causada por un virus respiratorio diferente ha traído tanto desafíos como oportunidades, dicen los desarrolladores de la vacuna. Un problema es que los cierres y el distanciamiento social promulgados para detener la propagación de COVID-19 causaron que la temporada de RSV, generalmente el invierno, cambiara considerablemente durante 2020-21. 

A pesar de ello, los científicos siguieron de cerca los casos de RSV verificado y descubrieron que cayeron a casi cero en abril de 2020, se mantuvieron así de bajos durante el invierno del hemisferio norte y luego alcanzaron su punto máximo el verano siguiente 4Una temporada tan impredecible dificulta que las instituciones de atención médica estén preparadas adecuadamente y podría significar que los participantes en los ensayos de vacunas contra el RSV tardan más en estar expuestos al virus, que es necesario para probar la efectividad de su vacuna. Queda por ver si la temporada de RSV volverá a la normalidad tras el COVID-19.

Sin embargo, el éxito y la velocidad del desarrollo de las vacunas contra el COVID-19 fueron una bendición. Ese éxito creó conciencia en todos los niveles, renovó el interés por participar en ensayos clínicos y trajo nuevas plataformas como las vacunas de ARNm que podrían ser formas más eficientes de estimular el sistema inmunológico.

La vacuna RSV basada en ARNm de Moderna estaba en desarrollo antes de que apareciera el SARS-CoV-2, lo que le dio a la tecnología una ventaja. La vacuna COVID se benefició del programa RSV, y luego cambió, y el programa RSV se benefició de las eficiencias obtenidas del programa COVID-19. De esta suerte,  las vacunas COVID-19 ejemplificaron la rapidez con la que ahora se puede fabricar una vacuna efectiva contra un virus respiratorio. 

Fuentes:

1. Wrapp, D. et al. Science 367 , 1260–1263 (2020).

2. McLellan, J. S. et al. Science 342, 592–598 (2013).

3. Zhang, S. et al. J. Infect. Dis. 222, S680–S687 (2020).

4. Agha, R. & Avner, J. R. Pediatrics 148, e2021052089 (2021)

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