Las herramientas digitales elaboran dietas dirigidas con precisión para mejorar la terapia contra el cáncer. Imagen: Tim Graham / Alamy Fo...
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| Las herramientas digitales elaboran dietas dirigidas con precisión para mejorar la terapia contra el cáncer. Imagen: Tim Graham / Alamy Foto de stock |
Los investigadores están diseñando dietas que pueden mejorar las respuestas de los pacientes a la terapia contra el cáncer utilizando el aprendizaje automático y la genotipificación para descubrir las vulnerabilidades nutricionales de los tumores.
14 octubre 2022.- Los científicos se están embarcando en ensayos clínicos de dietas personalizadas diseñadas para matar de hambre a los tumores y aumentar la eficacia de la terapia contra el cáncer. La empresa emergente Faeth Therapeutics, con sede en California, recaudó una ronda A de $ 47 millones en junio de 2022 para convertir la llamada "nutrición de precisión" en un cuarto pilar del tratamiento del cáncer, junto con la cirugía, los medicamentos y la radioterapia.
La demanda anormalmente alta de ciertos nutrientes por parte de las células tumorales podría explotarse para combatir el cáncer. Los estudios en modelos animales han demostrado que las restricciones dietéticas pueden mejorar la supervivencia, pero en humanos, la evidencia es escasa. Los estudios epidemiológicos vinculan el alto consumo de azúcar y la obesidad con el cáncer y sugieren que la restricción calórica mejora la supervivencia en mujeres con cáncer de mama. Otros sugieren que una dieta cetogénica podría potenciar la quimioterapia y la radioterapia y que los regímenes ricos en fibra podrían ayudar a prevenir el cáncer colorrectal.
Pero faltan ensayos controlados que evalúen el impacto de la nutrición en la progresión del cáncer. El campo ha sufrido de medidas no estandarizadas de ingesta de nutrientes, un enfoque en grandes grupos de alimentos en lugar de nutrientes específicos, altas tasas de abandono y afirmaciones pseudocientíficas centradas en el consumidor.
Faeth es una compañía de metabolismo del cáncer que tiene como objetivo cambiar eso. Usando la secuenciación de ARN y el aprendizaje automático, la plataforma de la compañía identifica las necesidades nutricionales específicas de los tumores y luego diseña dietas que pueden debilitarlos y hacerlos más vulnerables al ataque farmacológico. Los cofundadores de la empresa son Karen Vousden y Greg Hannon de Cancer Research UK; Lew Cantley, actualmente en el Instituto del Cáncer Dana-Farber; Scott Lowe en el Centro de Cáncer Memorial Sloan Kettering; y Siddhartha Mukherjee en la Universidad de Columbia.
Se sabe que las células cancerosas consumen más glucosa que las células sanas, pero también necesitan otros nutrientes, como aminoácidos o grasas . “Cada tumor, dependiendo de su genética y tejido de origen, tendrá requisitos [nutricionales] específicos”, dice el cofundador y director ejecutivo de Faeth, Anand Parikh. La idea es “intervenir a través de la dieta para bajar el suministro”, continúa. Los fundadores científicos de Faeth han generado pruebas preclínicas sólidas para respaldar la combinación de dietas restringidas específicas para tumores con terapia. Por ejemplo, encontraron que una dieta baja en carbohidratos aumentó la eficacia de los medicamentos que inhiben la enzima fosfatidilinositol 3-OH quinasa (PI3K) activada por insulina hasta cinco veces en ratones implantados con células tumorales de endometrio, vejiga y mama derivadas de pacientes. También encontraron que restringir la serina y la glicina en la dieta ralentizaba el crecimiento del tumor y mejoraba la supervivencia tres veces en modelos de cáncer intestinal en ratones; agregar quimioterapia tuvo un impacto aún mayor.
La compañía está realizando tres ensayos de fase 1 para aprovechar esas observaciones. El primero combina el inhibidor de PI3K-α serabelisib con una dieta supresora de insulina. Una amplia gama de tumores sólidos tienen mutaciones en la subunidad α p110 de la enzima PI3K que los hace más sensibles a la insulina, lo que genera una mayor captación de glucosa. Pero la inhibición de la enzima puede provocar hiperglucemia, lo que a su vez estimula la secreción compensatoria de insulina del páncreas, lo que estimula aún más el crecimiento del tumor. De ahí la búsqueda de suprimir la insulina a través de la dieta. “Este rebote de insulina hace que el medicamento sea ineficaz, ya que reactiva la enzima PI3K que estamos tratando de inhibir”, explica Cantley, ahora profesor de biología celular en el Instituto del Cáncer Dana-Farber, quien descubrió la enzima PI3K en la década de 1990. Serabelisib con licencia de Faeth de Takeda en 2019.
Privar a los tumores de glucosa, a través de una dieta cetogénica baja en carbohidratos o mediante un ayuno intermitente, parece mejorar la terapia contra el cáncer y retrasar la enfermedad en las personas. La transcriptómica y otras herramientas de análisis del fenotipo celular están descubriendo precisamente cómo las dietas bajas en carbohidratos podrían potenciar el tratamiento. Matthew Vander Heiden, director del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el Instituto Tecnológico de Massachusetts y asesor científico de Faeth, mostró en un artículo de 2021 , por ejemplo, que el impacto en el crecimiento tumoral de una dieta con bajo índice glucémico puede depender de el equilibrio de ácidos grasos saturados versus insaturados.
Una dieta que imita el ayuno (FMD) de cinco días combinada con terapias antitumorales estándar, en un estudio italiano reciente de 101 pacientes con cáncer, no solo redujo el azúcar en la sangre, la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina-1, sino que también reguló a la baja ciertos factores inmunológicos. células mieloides supresoras y células T efectoras inmunitarias CD8 + potenciadas. La quimioterapia sin la fiebre aftosa no mostró los mismos efectos sobre las células inmunitarias. Un estudio en curso, también en Italia, está investigando si la metformina más FMD puede mejorar la eficacia de las combinaciones de quimioinmunoterapia (sal de platino más pemetrexed más pembrolizumab) en pacientes con cáncer de pulmón avanzado que tenían tumores que carecían de quinasa hepática B1 activa (LKB1). Pérdida de LKB1, un gen supresor de tumores, se cree que está involucrado en la resistencia a los tratamientos anti-PD1 y podría hacer que los tumores sean particularmente vulnerables a la privación de energía. Un estudio similar está en curso en pacientes con cáncer de mama triple negativo en quimioterapia preoperatoria.
Otra estrategia retiene los aminoácidos esenciales de los que parecen depender algunos tipos de cáncer. Por ejemplo, eliminar la serina en la dieta puede hacer que algunos tumores, pero no todos, sean vulnerables. Esa vulnerabilidad está influenciada por oncogenes que incluyen KRAS y el gen supresor de tumores TP53 , que codifica p53. "Algunos tipos de cáncer han perdido la capacidad de producir su propia serina y glicina [aminoácidos interconvertibles], por lo que la serina en la dieta se vuelve esencial", explica Vousden, líder principal del grupo en el Instituto Francis Crick de Londres, gran parte de cuyo trabajo se ha centrado en la función de p53 en cáncer.
Faeth está probando dietas que carecen de serina y glicina para potenciar la quimioterapia en estudios de cáncer de páncreas y colorrectal metastásico. Estos ensayos tienen la ventaja de que pueden realizarse como estudios de alimentos médicos y están sujetos a regulaciones menos onerosas que los ensayos de medicamentos tradicionales. Para inscribir a los participantes, los investigadores están seleccionando individuos cuyos tumores expresan bajos niveles de dos enzimas clave a lo largo de la vía de síntesis de serina y es probable que sean sensibles a la privación dietética.
Las intervenciones dietéticas también deben considerar el microbioma intestinal de un individuo. Estos trillones de microorganismos producen aminoácidos y otros metabolitos para obtener energía y señalización, por lo que "solo modificar la dieta puede no ser suficiente para modular lo que llega a los tumores", dice Manuel Fankhauser, CSO de la Fundación Seerave con sede en Jersey, que apoya y lleva a cabo investigaciones en el eje nutrición-microbioma-sistema inmunitario. Su misión fue impulsada por el artículo de 2014 del inmunólogo Laurence Zitvogel que describe el vínculo entre la microbiota intestinal y la respuesta a la inmunoterapia.
Se sabe que las bacterias intestinales, y potencialmente la dieta, modulan las respuestas de los pacientes a los tratamientos con inhibidores de puntos de control. Los mecanismos subyacentes a estos efectos de la microbiota no están claros, pero un estudio dirigido por Jennifer Wargo en el MD Anderson Cancer Center, con 128 pacientes en tratamiento de bloqueo del punto de control inmunitario para el melanoma, reveló algunas ideas relacionadas con la dieta. El mayor beneficio se observó en pacientes con suficiente fibra en la dieta que no consumían probióticos. Esto se replicó en modelos preclínicos, donde los investigadores observaron que los ratones que consumían una dieta baja en fibra o probióticos tenían menos células T citotóxicas positivas para interferón en el microambiente del tumor.
Pero no hay dos microbiomas intestinales iguales, dice Eran Elinav, inmunólogo del Instituto de Ciencias Weizmann en Rehovot, Israel. “Las respuestas de las personas a la nutrición son muy personalizadas”, señala. Elinav y sus colegas, incluido Eran Segal, descubrieron una amplia gama de respuestas de glucosa en sangre a los mismos alimentos en personas con síndrome metabólico y diabetes. Descubrieron que los datos derivados del microbioma, además de ciertas características clínicas, eran suficientes para predecir con precisión respuestas individuales utilizando el aprendizaje automático. A raíz de esto, Elinav y Segal cofundaron DayTwo para comercializar este enfoque con una aplicación que ayuda a las personas con diabetes a seleccionar los mejores alimentos para controlar su condición. Recopilan el microbioma y los datos clínicos de las personas y los utilizan para calificar los alimentos según su impacto en el azúcar en la sangre.
Elinav ahora está estudiando si los patrones nutricionales pueden predecir las respuestas a la quimioterapia en pacientes con linfoma de células B grandes. “Es extremadamente difícil adivinar qué dieta logrará un determinado resultado clínico”, advierte, dado que no solo los nutrientes en sí, sino también su cantidad y el momento (además de otras características imprevistas) influyen en la respuesta dietética.
Tim Spector y su equipo del King's College London descubrieron una complejidad similar en sus estudios sobre la influencia del microbioma en la eficacia de la inmunoterapia. Analizaron los datos de secuenciación del microbioma intestinal de 165 pacientes con cáncer de piel avanzado y encontraron una asociación entre tres especies bacterianas y la respuesta a la inmunoterapia; ninguna especie fue predictiva. El microbioma modula la respuesta al tratamiento de una manera que "se extiende más allá" de la presencia o ausencia de diferentes especies microbianas, escribió el equipo en un artículo de Nature Medicine de 2022 .
“El papel del microbioma intestinal humano parece más complejo de lo que se pensaba anteriormente”.
Pero pasará algún tiempo antes de que los médicos prescriban dietas de precisión junto con medicamentos. “Todavía estamos en una etapa muy temprana de nuestra comprensión del impacto molecular y causal de la nutrición”, dice Elinav. Sus equipos en Israel y Alemania están evaluando cómo la nutrición afecta la enfermedad en miles de personas, al igual que el estudio Nutrition for Precision Health de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.
Mientras tanto, se están realizando esfuerzos para generar datos nutricionales más detallados para productos alimenticios, bases de datos de alimentos más completas y estándares aceptados para medidas de nutrientes y micronutrientes. Iniciativas multitudinarias como las del laboratorio de epidemiología digital de Marcel Salathé en la EPFL con sede en Ginebra están desarrollando un proyecto de seguimiento de alimentos asistido por IA y construyendo una base de datos de productos alimenticios con códigos de barras.
Lo que todas estas empresas esperan obtener es una comprensión mecánica más profunda de la complejidad que sustenta la nutrición y la enfermedad. Y una vez que se identifique la dieta más efectiva para matar de hambre a los tumores y generar sinergia con el tratamiento, será necesario convertirla en comidas y garantizar que los pacientes las coman. Esto presenta sus propios desafíos, ya que pocas personas podrían inventar fácilmente una dieta pobre en serina, por ejemplo. La solución de Faeth, por ahora, es enviar la dieta completa de los pacientes directamente a sus puertas desde un centro central en Boulder, Colorado, y ayudarlos a cumplir con las comidas, batidos y refrigerios prescritos con acceso basado en aplicaciones a dietistas registrados.
Con estos programas sometidos a los rigores de los ensayos controlados aleatorios, parece probable que la nutrición de precisión desempeñe un papel mucho más importante en la próxima década. Se está acumulando evidencia en torno a la importancia de la dieta para influir en la respuesta del paciente al tratamiento, y el flujo continuo de medicamentos dirigidos brindará más oportunidades de emparejamiento nutricional. “Habrá un enfoque nutricional para el cáncer descubierto en nuestras vidas”, predice Parikh. “El enfoque será reivindicado”.
Fuente: Senior, M. Precision nutrition to boost cancer treatments. Nat Biotechnol 40, 1422–1424 (2022). https://doi.org/10.1038/s41587-022-01502-z
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