CIENCIA. El éxito del ensayo de cáncer CRISPR allana el camino para tratamientos personalizados

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El complejo CRISPR-Cas9 (azul y amarillo) puede cortar con precisión el ADN (rojo). Fuente: Alfred Pasieka/Science Photo Library

La 'terapia más complicada de la historia' adapta células inmunitarias editadas a medida del genoma para atacar tumores.

10 noviembre 2022.- Un pequeño ensayo clínico ha demostrado que los investigadores pueden usar la edición de genes CRISPR para alterar las células inmunitarias para que reconozcan las proteínas mutadas específicas de los tumores de una persona. Esas células pueden luego liberarse de manera segura en el cuerpo para encontrar y destruir su objetivo.

Es el primer intento de combinar dos áreas candentes en la investigación del cáncer: la edición de genes para crear tratamientos personalizados y la ingeniería de células inmunitarias llamadas células T para atacar mejor los tumores. El enfoque se probó en 16 personas con tumores sólidos, incluidos los de mama y colon.

Los resultados se publicaron en Nature y se presentaron en la reunión de la Sociedad de Inmunoterapia del Cáncer en Boston, Massachusetts, el 10 de noviembre.

Tratamientos a medida

Los científicos comenzaron secuenciando el ADN de muestras de sangre y biopsias de tumores, para buscar mutaciones que se encuentran en el tumor pero no en la sangre. Esto tenía que hacerse para cada persona en la prueba ya que las mutaciones son diferentes en cada cáncer y aunque hay algunas mutaciones compartidas, son la minoría.

Luego, los investigadores usaron algoritmos para predecir cuál de las mutaciones era capaz de provocar una respuesta de las células T, un tipo de glóbulo blanco que patrulla el cuerpo en busca de células errantes. Si [las células T] ven algo que no parece normal, lo matan. Pero en los pacientes que se ven en la clínica con cáncer, en algún momento el sistema inmunológico perdió la batalla y el tumor creció.

Después de una serie de análisis para confirmar sus hallazgos, validar sus predicciones y diseñar proteínas llamadas receptores de células T que son capaces de reconocer las mutaciones tumorales, los investigadores tomaron muestras de sangre de cada participante y utilizaron la edición del genoma CRISPR para insertar los receptores en sus células T. Luego, cada participante tuvo que tomar medicamentos para reducir la cantidad de células inmunitarias que producían, y se infundieron las células modificadas.

Cada uno de los 16 participantes recibió células T diseñadas con hasta tres objetivos diferentes. Posteriormente, las células editadas se encontraron circulando en su sangre y estaban presentes en concentraciones más altas que las células no editadas cerca de los tumores. Un mes después del tratamiento, cinco de los participantes experimentaron una enfermedad estable, lo que significa que sus tumores no habían crecido. Solo dos personas experimentaron efectos secundarios que probablemente se debieron a la actividad de las células T editadas.

Aunque la eficacia del tratamiento fue baja, los investigadores usaron dosis relativamente pequeñas de células T para establecer la seguridad del enfoque. Y a medida que los investigadores desarrollen formas de acelerar el desarrollo de las terapias, las células modificadas pasarán menos tiempo cultivándose fuera del cuerpo y podrían ser más activas cuando se infunden. 

Un comienzo sólido

Las células T modificadas —llamadas células CAR T— han sido aprobadas para el tratamiento de algunos tipos de cáncer de sangre y de linfa, pero los tumores sólidos han planteado un desafío particular. Los linfocitos CAR T son efectivos solo contra las proteínas que se expresan en la superficie de las células tumorales. Estas proteínas se pueden encontrar en muchos cánceres de sangre y de linfa, lo que significa que no hay necesidad de diseñar nuevos receptores de células T para cada persona con cáncer.

Pero no se han encontrado proteínas de superficie comunes en tumores sólidos y los tumores sólidos brindan barreras físicas a las células T, que deben circular por la sangre, viajar al tumor y luego infiltrarse para matar las células cancerosas. En ocasiones, las células tumorales también suprimen las respuestas inmunitarias, tanto al liberar señales químicas supresoras del sistema inmunitario como al utilizar el suministro local de nutrientes para impulsar su rápido crecimiento.

“El ambiente alrededor de un tumor es como una alcantarilla. Las células T se vuelven menos funcionales tan pronto como llegan al sitio".

Con esta prueba de concepto inicial en la mano, los científicos esperan poder diseñar células T no solo para reconocer las mutaciones del cáncer, sino también para que sean más activas cerca del tumor. 

Los científicos aseguran que hay varias formas potenciales de endurecer las células T, por ejemplo, eliminando los receptores que responden a las señales inmunosupresoras o modificando su metabolismo para que puedan encontrar más fácilmente una fuente de energía en el entorno del tumor.

Estos diseños elaborados podrían ser factibles gracias a los recientes avances tecnológicos en el uso de CRISPR para editar células T. Veremos medios muy sofisticados para diseñar células inmunitarias en la próxima década, dicen los autores del estudio.

Fuente: Foy, S.P., Jacoby, K., Bota, D.A. et al. Non-viral precision T cell receptor replacement for personalized cell therapy. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1

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