CIENCIA. Nuevas nanopartículas ofrecen una innovadora quimioinmunoterapia contra el cáncer

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Imagen de microscopía electrónica de nanopartículas que contienen el fármaco de quimioterapia FuOXP y una nueva inmunoterapia de siRNA que bloquea la expresión de Xkr8. Fuente: Chen et al., 2022, Nature Nanotechnology, 10.1038/s41565-022-01266-2 

25 noviembre 2022.- Investigadores de la Universidad de Pittsburgh diseñaron nanopartículas que combaten el cáncer que administran conjuntamente un medicamento de quimioterapia y una nueva inmunoterapia, según un nuevo estudio de Nature Nanotechnology publicado hoy.

El nuevo enfoque de inmunoterapia silencia un gen que los investigadores descubrieron que estaba involucrado en la inmunosupresión. Cuando se combinó con un fármaco de quimioterapia existente y se empaquetó en diminutas nanopartículas, la terapia redujo los tumores en modelos de ratón con cáncer de colon y de páncreas.

"Hay dos aspectos innovadores de nuestro estudio: el descubrimiento de un nuevo objetivo terapéutico y un nuevo nanoportador que es muy eficaz en la administración selectiva de inmunoterapia y fármacos quimioterapéuticos", dijo el autor principal Song Li, MD, Ph.D., profesor de ciencias farmacéuticas en la Escuela de Farmacia de Pitt e investigador del Centro de Cáncer UPMC Hillman . “Estoy entusiasmado con esta investigación porque es altamente traslacional. Todavía no sabemos si nuestro enfoque funciona en pacientes, pero nuestros hallazgos sugieren que hay mucho potencial".

La quimioterapia es un pilar del tratamiento del cáncer, pero las células cancerosas residuales pueden persistir y causar una recaída del tumor. Este proceso involucra un lípido llamado fosfatidilserina (PS), que generalmente se encuentra dentro de la capa interna de la membrana de la célula tumoral pero migra a la superficie celular en respuesta a los medicamentos de quimioterapia. En la superficie, el PS actúa como un inmunosupresor, protegiendo a las células cancerosas restantes del sistema inmunitario.

Los investigadores de Pitt encontraron que el tratamiento con medicamentos de quimioterapia fluorouracilo y oxoplatino (FuOXP) condujo a mayores niveles de Xkr8, una proteína que controla la distribución de PS en la membrana celular. Este hallazgo sugirió que el bloqueo de Xkr8 evitaría que las células cancerosas desviaran el PS a la superficie celular, lo que permitiría que las células inmunitarias eliminen las células cancerosas que persistieron después de la quimioterapia.

En un estudio independiente que se publicó recientemente en Cell Reports , Yi-Nan Gong, Ph.D., profesora asistente de inmunología en Pitt, también identificó a Xkr8 como un nuevo objetivo terapéutico para impulsar la respuesta inmune antitumoral.

Li y su equipo diseñaron fragmentos de código genético llamados ARN de interferencia corto (siRNA), que detiene la producción de proteínas específicas, en este caso, Xkr8. Después de empaquetar siRNA y FuOXP juntos en nanopartículas de doble acción, el siguiente paso fue dirigirlos a los tumores.

Las nanopartículas suelen ser demasiado grandes para cruzar los vasos sanguíneos intactos en el tejido sano, pero pueden llegar a las células cancerosas porque los tumores a veces tienen vasos poco desarrollados con agujeros que les permiten el paso. Pero este enfoque dirigido al tumor es limitado porque muchos tumores humanos no tienen agujeros lo suficientemente grandes para que pasen las nanopartículas.

Para desarrollar un "transbordador" de este tipo, los investigadores decoraron la superficie de las nanopartículas con sulfato de condroitina y PEG. Estos compuestos ayudan a que las nanopartículas se dirijan a los tumores y eviten el tejido sano al unirse a los receptores celulares comunes tanto en los vasos sanguíneos tumorales como en las células tumorales y prolongar el tiempo que permanecen en el torrente sanguíneo.

Cuando se inyectaron en ratones, alrededor del 10 % de las nanopartículas llegaron al tumor, una mejora significativa con respecto a la mayoría de las otras plataformas de nanoportadores. Un análisis anterior de investigaciones publicadas encontró que, en promedio, solo el 0,7% de las dosis de nanopartículas alcanzan su objetivo.

Las nanopartículas de doble acción redujeron drásticamente la migración del PS inmunosupresor a la superficie celular en comparación con las nanopartículas que contenían solo el quimiofármaco FuOXP.

A continuación, los investigadores probaron su plataforma en modelos de ratones con cáncer de colon y de páncreas. Los animales tratados con nanopartículas que contenían tanto FuOXP como siRNA tenían mejores microambientes tumorales con más células T que combaten el cáncer y menos células T reguladoras inmunosupresoras que los animales que recibieron placebo o dosis de FuOXP.

Como resultado, los ratones que recibieron las nanopartículas siRNA-FuOXP mostraron una disminución drástica en el tamaño del tumor en comparación con los animales que recibieron solo una terapia.

Según Li, el estudio también señaló el potencial de combinar las nanopartículas de ARNsi de FuOXP con otro tipo de inmunoterapia llamada inhibidores de puntos de control. Los puntos de control inmunitarios, como el PD-1, actúan como frenos en el sistema inmunitario, pero los inhibidores de los puntos de control funcionan para liberar los frenos y ayudar a las células inmunitarias a combatir el cáncer.

Con la vista puesta en traducir su nueva terapia a la clínica, el equipo ahora busca validar sus hallazgos con experimentos adicionales y evaluar más a fondo los posibles efectos secundarios.

Fuente: Chen, Y., Huang, Y., Li, Q. et al. Targeting Xkr8 via nanoparticle-mediated in situ co-delivery of siRNA and chemotherapy drugs for cancer immunochemotherapy. Nat. Nanotechnol. (2022). https://doi.org/10.1038/s41565-022-01266-2