cáncer, tumores sólidos, glutamina
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| Esquema que muestra la bioactivación de DRP-104 a DON en el tumor y la bioinactivación a un metabolito inerte en los tejidos gastrointestinales. Fuente: Jennifer E. Fairman, CMI, FAMI, Departamento de Arte Aplicado a la Medicina |
Los investigadores de Johns Hopkins Medicine han renovado un medicamento contra el cáncer para atacar mejor las células cancerosas y dejar los tejidos sanos ilesos.
17 noviembre 2022.- Los científicos han llamado a este tipo de enfoque dirigido "profármaco", un medicamento diseñado para liberar su carga útil en un área particular del cuerpo y en ninguna otra área.
El profármaco descubierto por Johns Hopkins, llamado DRP-104 (sirpiglenastat), se encuentra en ensayos clínicos en etapa inicial en personas con tumores sólidos avanzados . Los estudios recientemente publicados en ratones muestran que el fármaco potenciado elimina preferentemente las células cancerosas pero no daña las células sanas.
Un informe de los experimentos se publica el 16 de noviembre en Science Advances .
"Nuestro objetivo era modificar un antiguo fármaco contra el cáncer que había demostrado una gran eficacia pero que era demasiado tóxico, especialmente para el intestino, para desarrollarlo clínicamente. Para ello, utilizamos un enfoque de profármaco. Lo que es único de nuestro enfoque es que utilizamos un diseño químico novedoso para crear un profármaco que se bioactivó simultáneamente en células cancerosas pero se bioinactivó en tejidos sanos como el intestino. Esta orientación preferencial de la carga útil a las células cancerosas ahora permite que esta clase eficaz de medicamentos se reevalúe de manera segura en las personas", dice la autora del estudio Barbara Slusher, Ph.D., MAS, directora del Programa de Descubrimiento de Fármacos de Johns Hopkins y profesora de neurología, farmacología y ciencias moleculares, psiquiatría, neurociencia, medicina y oncología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins .
El profármaco recién modificado aprovecha una propiedad común de las células cancerosas: un apetito voraz por un aminoácido llamado glutamina, que es un elemento fundamental para la construcción de proteínas, lípidos y nucleótidos, así como para la formación de energía. Las células cancerosas de rápido crecimiento usan una enorme cantidad de glutamina, un fenómeno llamado "adicción a la glutamina", pero otras células sanas con una rápida renovación, como las que recubren el intestino, también dependen de la glutamina.
DRP-104 es un profármaco dirigido al tumor del fármaco imitador de la glutamina, llamado DON (6-Diazo-5-Oxo-L-norleucina ), que inhibe múltiples enzimas que utilizan glutamina en las células cancerosas. Muchos estudios iniciales de DON demostraron que era muy eficaz en personas y ratones, pero su desarrollo se detuvo debido a su toxicidad para los tejidos normales, especialmente el intestino.
Para el nuevo estudio, los investigadores administraron el fármaco DON original y el fármaco DRP-104 mejorado a ratones a los que se les habían implantado tumores. En ratones que recibieron DRP-104, los investigadores encontraron 11 veces más fármaco activo en el tumor en comparación con el tracto gastrointestinal (intestino). Ambos fármacos acabaron por completo con el tumor, pero el DON causó más toxicidad intestinal en los ratones que el DRP-104.
Slusher y los coautores del estudio Rana Rais, Pavel Majer y Jonathan Powell cofundaron una empresa de biotecnología, Dracen Pharmaceuticals Inc, que obtuvo la licencia de este nuevo profármaco para el desarrollo clínico. DRP-104 se encuentra en ensayos clínicos de fase I/II en sitios de los EE.UU., incluido el Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, para personas con tumores sólidos en etapa avanzada.
Slusher dice que su laboratorio de Johns Hopkins Drug Discovery también está buscando activamente otros medicamentos que hayan fallado en los ensayos clínicos debido a problemas de toxicidad. Esperan aplicar este mismo diseño de profármaco a medicamentos para otras afecciones.
Más información: Rana Rais et al, Discovery of DRP-104, a tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug, Science Advances (2022). DOI: 10.1126/sciadv.abq5925
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