CIENCIA. Identifican posible impulsor de la inflamación pulmonar por fibrosis quística

fibrosis quística

 

Fuente: Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111797

Investigadores de Yale han identificado un posible impulsor de la inflamación persistente que causa daño pulmonar irreversible en pacientes con fibrosis quística, un trastorno genético que afecta la respiración y la digestión.

14 diciembre 2022.- En un nuevo estudio, descubren cómo un tipo de glóbulo blanco llamado monocito inicia una cadena molecular de eventos que conduce a una inflamación sostenida en los pulmones y al daño del tejido pulmonarTambién encontraron que un fármaco que se dirige a los monocitos fue capaz de retrasar la progresión del daño tisular en un modelo de ratón con fibrosis quística, lo que sugiere que podría ser un tratamiento eficaz para la fibrosis quística en el futuro. Los hallazgos se publicaron el 13 de diciembre en Cell Reports .

La fibrosis quística es una enfermedad genética que afecta a diferentes órganos del cuerpo. En los pulmones, la enfermedad provoca la acumulación de mucosidad que atrapa bacterias y hace que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones. Con el tiempo, a medida que los síntomas empeoran, las infecciones a menudo se vuelven crónicas durante el resto de la vida de los pacientes.

La inflamación crónica es otra complicación de la fibrosis quística. Los estudios han demostrado que en las primeras etapas de la vida, antes de que las infecciones se conviertan en un problema, la inflamación ya se está presentando.

"Los bebés con fibrosis quística pueden parecer totalmente bien con una función respiratoria normal, pero la realidad es que la enfermedad ya está teniendo efecto", dijo Emanuela Bruscia, profesora asociada de pediatría en la Facultad de Medicina de Yale y autora principal del estudio. “La mucosidad ya se está acumulando y hay áreas en el pulmón con inflamación. Y la inflamación, si no se controla, es mala para cualquier tipo de tejido”.

En la última década, los nuevos tratamientos para la fibrosis quística han ayudado a extender la esperanza de vida más allá de los 50 años. Esos tratamientos, llamados moduladores CFTR, se dirigen a la proteína que funciona mal (CFTR, o regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística) que causa los síntomas de la fibrosis quística. Pero si bien los moduladores de CFTR ayudan a eliminar la mucosidad de los pulmones y mantienen la función pulmonar, no abordan por completo la inflamación.

En el nuevo estudio, los investigadores analizaron tejido pulmonar extraído de pacientes con fibrosis quística avanzada para comprender mejor qué provoca la inflamación en los pulmones. Descubrieron que en las áreas de tejido dañado había muchos monocitos, hasta cinco a 10 veces más que los que se encontraron en los pulmones sanos. Luego, para evaluar el papel de los monocitos en la fibrosis quística, recurrieron a un modelo de ratón de inflamación pulmonar crónica que muestra niveles de daño pulmonar y deterioro funcional similares a los observados en pacientes con fibrosis quística.

La pregunta era cómo esas células participan en la enfermedad. Descubrieron que los monocitos, una vez extraídos del torrente sanguíneo hacia los pulmones, liberan atrayentes químicos que atraen a otro tipo de células inmunitarias llamadas neutrófilos hacia los pulmonesY los neutrófilos causan daño a los tejidos.

Esto también puede ocurrir en pulmones sanos, incluso como respuesta a una infección. Pero una vez que se hace el trabajo de los neutrófilos y los monocitos, esas células deberían irse. En la fibrosis quística, encontraron los investigadores, no lo hacen.

"Los monocitos proinflamatorios son parte de la respuesta inmunitaria normal , pero una vez que llegan y hacen su trabajo, se les debe indicar que se vayan y guarden silencio", dijo Bruscia. "Pero en la fibrosis quística, llegan, son súper inflamatorios y luego están en un entorno en el que no pueden irse y estar en silencio, por lo que siguen produciendo estos mediadores proinflamatorios".

Debido a que los monocitos y los neutrófilos desempeñan un papel clave en la respuesta inmunitaria, deshacerse de ellos por completo no sería beneficioso, especialmente para los pacientes con fibrosis quística que luchan contra las infecciones pulmonares crónicas. En cambio, los investigadores exploraron cómo reducir el nivel de monocitos reclutados en el pulmón y reducir su número a los niveles que se encuentran en los pulmones sanos.

En su modelo de ratón, probaron una pequeña molécula llamada inhibidor de CCR2. Los monocitos que se encuentran en exceso en los pulmones con fibrosis quística tienen una proteína llamada receptor de quimiocina CC tipo 2, o CCR2, en su superficie. La proteína sirve como detector de señales. Y cuando una señal inmunitaria llamada quimiocina se une a CCR2, hace que el monocito se mueva hacia donde se necesita. Al inhibir CCR2 con el fármaco, los investigadores pudieron reducir la cantidad de monocitos reclutados en los pulmones de los ratones y retrasar la progresión del daño tisular.

"Es importante destacar que el inhibidor de CCR2 no bloqueó todos los monocitos. Simplemente redujo los números a niveles saludables".

Los inhibidores de CCR2 se encuentran actualmente en ensayos clínicos para otras enfermedades, como el cáncer. Los hallazgos de este estudio sugieren que también podrían ser efectivos en el tratamiento de la inflamación crónica que se encuentra en la fibrosis quística.

Los científicos continúan evaluando la efectividad de los inhibidores de CCR2 en modelos de fibrosis quística, investigando cómo funcionan en el contexto de la infección pulmonar y comparando diferentes tipos para ver cuáles son más efectivos. También seguirán estudiando qué ocurre a nivel inmunológico en los pulmones de los pacientes con fibrosis quística.

En opinión de los autores del estudio, esto es sólo la punta del iceberg en el conocimiento de los que ocurre en los pulmones y en la solución al problema de la fibrosis quística.

Más información: Hasan H. Öz et al, Recruited monocytes/macrophages drive pulmonary neutrophilic inflammation and irreversible lung tissue remodeling in cystic fibrosis, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111797

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