CIENCIA. La aneuploidía, un biomarcador clave en la inmunoterapia del cáncer y la respuesta a la radiación

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Fuente: utah778/Getty Images

09 diciembre 2022.- Al contrario de las teorías aceptadas, los científicos han descubierto que agregar radiación a la inmunoterapia no estimula el sistema inmunológico. En realidad es al revés. Sin embargo, en varios tipos de cáncer, la combinación muestra mejores respuestas al tratamiento que cualquiera de los tratamientos solos. La razón puede tener más que ver con el estado de aneuploidía del tumor: la cantidad de cromosoma adicional que se gana o se pierde en un tumor. 

En un par de artículos publicados en Nature Cancer y Nature Genetics, científicos de la Universidad de Chicago descubrieron que los cánceres de pulmón con alta aneuploidía respondían mejor al tratamiento simultáneo con radiación e inmunoterapia. Creen que la aneuploidía podría ser útil como biomarcador para identificar a los pacientes con mayor o menor probabilidad de beneficiarse del enfoque combinado.

La premisa de que la radiación mejora la inmunoterapia se ha basado en una gran cantidad de trabajo preclínico de que el tratamiento dual activa una respuesta inmunitaria para potenciar la respuesta al bloqueo del punto de control inmunitario. Se han iniciado más de 500 ensayos clínicos basados ​​en la idea de que la radiación estimula positivamente el sistema inmunológico, pero la mayoría de los ensayos publicados muestran que casi ninguno de ellos es concluyente para mostrar esa interacción.

"Muchas personas se están rascando la cabeza en cuanto a lo que está pasando y por qué es así", dijo Sean Pitroda, MD, profesor asistente de Oncología celular y de radiación en UChicago Medicine y autor principal del artículo cuyo laboratorio ha sido uno de los fuertes defensores de esa idea basada en la evidencia preclínica. Para encontrar datos clínicos de apoyo para probar el caso de inmunoterapia dual/tratamiento de radiación, el equipo de Pitroda diseñó un ensayo en cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) que combina inmunoterapia, que es el estándar de atención en cáncer de pulmón, con radiación.

En el ensayo publicado en el artículo de Nature Cancer del grupo , los pacientes recibieron radiación además de inmunoterapia con ipilimumab más nivolumab (ipi/nivo) para ver si los resultados mejoraban. El equipo primero determinó que era más seguro administrar ambos tratamientos al mismo tiempo en lugar de hacer primero radiación seguida de inmunoterapia. Después de estudiar el tejido de las biopsias quirúrgicas de los tumores antes y durante la terapia, encontraron una gran sorpresa.

“Lo que encontramos fue bastante sorprendente y contradictorio con la evidencia preclínica”, dijo Pitroda. “La radiación no activó el sistema inmunológico; en realidad suprimió las células inmunitarias en el tumor, realmente mató a muchas de ellas”. Sin embargo, los investigadores observaron que este fenómeno podría rescatarse y que la destrucción del tumor podría amplificarse, al agregar inmunoterapia.

Esto demostró por primera vez en pacientes que la radiación era en realidad inmunosupresora, no inmunogénica y que la combinación de radiación e inmunoterapia era mejor para matar tumores que la radiación seguida de inmunoterapia.

En la siguiente serie de experimentos, Pitroda quería identificar qué pacientes se beneficiaban más de la terapia combinada. Habiendo investigado biomarcadores estándar asociados con la respuesta a la inmunoterapia, como la carga mutacional del tumor o la expresión de PD-1, ninguno proporcionó respuestas en este contexto.

A continuación, los investigadores recurrieron al grado de aneuploidía de un tumor. Casi todos los tumores tienen algún grado de aneuploidía, pero resulta que el nivel relativo de aneuploidía es importante.

“Descubrimos que si un tumor tiene una aneuploidía muy alta, resulta que es resistente tanto a la inmunoterapia como a la radiación”, explicó Pitroda“Pero al combinar las dos terapias, se pueden eliminar mejor estos tumores altamente aneuploides y descubrimos que esos son los que realmente se beneficiaron al agregar la radiación a la inmunoterapia”. 

En el cáncer de pulmón, los investigadores descubrieron que al menos el 40 % de los cromosomas en un tumor necesitaban tener algún nivel de aneuploidía para ver este beneficio de agregar radiación a la inmunoterapia. “Esa es una proporción muy grande. Alrededor de la mitad de los pacientes presentan esa aneuploidía elevada”, añadió.

Para validar su descubrimiento, el equipo estudió un conjunto de datos de 350 cánceres de pulmón que fueron tratados solo con inmunoterapia para ver cuáles se beneficiaron. Descubrieron que la aneuploidía es un biomarcador muy fuerte en pacientes que reciben inmunoterapia con aneuploidía alta asociada con una peor supervivencia que la aneuploidía baja.

Un segundo conjunto de datos evaluó a los pacientes que recibieron radiación e inmunoterapia. Descubrieron que los resultados fueron similares en los pacientes con aneuploides bajos, ya sea que recibieran inmunoterapia sola o cualquier combinación de radiación e inmunoterapia. Pero a los pacientes con tumores aneuploides de alto nivel les fue mucho mejor si recibieron radiación con inmunoterapia que si solo recibieron inmunoterapia.

En el artículo de Nature Genetics , el equipo quería ver si este hallazgo era ampliamente aplicable más allá del cáncer de pulmón porque la aneuploidía ocurre en más del 95 % de los cánceres. Al observar una gran cohorte de más de 1600 pacientes que recibieron inmunoterapia, los investigadores buscaron ver el papel de la aneuploidía como biomarcador de la respuesta a la inmunoterapia. 

Cuando reunieron todos estos conocimientos, observaron que la aneuploidía es un determinante clave de la respuesta a la inmunoterapia y que complementa otros biomarcadores genómicos como la carga de mutaciones tumorales. Los pacientes con el nivel más alto de aneuploidía en su tumor no responden bien a la inmunoterapia, pero son aquellos en los que se puede personalizar mejor la terapia y agregar radiación a su tratamiento de inmunoterapia existente que potencialmente podría mejorar sus resultados.

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