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| Las células T asesinas (verde y roja), o células T citotóxicas, rodean una célula cancerosa (azul, centro). NICHD/J. Lippincott-Schwartz , CC BY-NC-ND |
Enseñar a las células inmunitarias del cuerpo a reconocer y combatir el cáncer es uno de los santos griales de la medicina.
16 diciembre 2022.- Durante las últimas dos décadas, los investigadores han desarrollado nuevos medicamentos de inmunoterapia que estimulan las células inmunitarias de un paciente para reducir significativamente o incluso eliminar los tumores. Estos tratamientos a menudo se enfocan en aumentar la capacidad de matar el cáncer de las células T citotóxicas . Sin embargo, estos tratamientos parecen funcionar solo para el pequeño grupo de pacientes que ya tienen células T dentro de sus tumores. Un estudio de 2019 estimó que menos del 13 % de los pacientes con cáncer respondieron a la inmunoterapia.
Para llevar los beneficios de la inmunoterapia a más pacientes, los científicos han recurrido a la biología sintética , un nuevo campo de estudio que busca rediseñar la naturaleza con funciones nuevas y más útiles. Los investigadores han estado desarrollando un nuevo tipo de terapia que proporciona directamente a los pacientes un nuevo conjunto de células T diseñadas para atacar tumores: células T receptoras de antígenos quiméricos, o células CAR-T para abreviar.
La terapia con células CAR-T tiene el potencial de transformar el tratamiento del cáncer. Ya se está utilizando para tratar el linfoma y el mieloma múltiple y ha mostrado tasas de respuesta notables donde otros tratamientos han fallado.
Sin embargo, el éxito similar contra ciertos tipos de tumores, como el cáncer de pulmón o de páncreas, se ha desarrollado más lentamente debido a los obstáculos únicos que presentan contra las células T. En una investigación recientemente publicada , los científicos descubrieron que agregar un circuito sintético a las células CAR-T podría potencialmente ayudarlas a sortear las barreras que presentan los tumores y mejorar su capacidad para eliminar más tipos de cáncer.
¿Cómo funciona la terapia con células CAR-T?
La terapia con células CAR-T comienza cuando los médicos aíslan las células T de un paciente de una muestra de su sangre. Estas células T luego se llevan de regreso al laboratorio, donde se modifican genéticamente para producir un receptor de antígeno quimérico, o CAR .
Los CAR son receptores sintéticos diseñados específicamente para redirigir las células T de sus objetivos habituales para que reconozcan y se concentren en las células tumorales. En el exterior de un CAR hay un aglutinante que permite que la célula T se adhiera a las células tumorales. La unión a una célula tumoral activa la célula T diseñada para matar y producir proteínas de citoquinas inflamatorias que respaldan el crecimiento y la función de las células T y aumentan sus capacidades para matar el cáncer.
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Estas células CAR-T luego se estimulan para que se dividan en grandes cantidades durante siete a 10 días y luego se devuelven al paciente mediante una infusión. El proceso de infusión generalmente se lleva a cabo en un hospital donde los médicos pueden controlar los signos de una respuesta inmunitaria hiperactiva contra los tumores, que puede ser mortal para el paciente.
Conducir células T hacia tumores sólidos
Si bien la terapia con células CAR-T ha tenido éxito en los cánceres de la sangre, ha enfrentado obstáculos al combatir los llamados cánceres de tumores sólidos, como el cáncer de páncreas y el melanoma. A diferencia de los cánceres que comienzan en la sangre, estos tipos de cáncer crecen hasta convertirse en una masa sólida que produce un microambiente de moléculas, células y estructuras que impiden que las células T entren en el tumor y desencadenen una respuesta inmunitaria. Aquí, incluso las células CAR-T diseñadas para atacar específicamente el tumor único de un paciente no pueden acceder a él, lo que suprime su capacidad para matar las células tumorales.
Para la comunidad de biología sintética, los fracasos de la primera generación de la terapia con células CAR-T fueron un llamado a la acción para desarrollar una nueva familia de receptores sintéticos para abordar los desafíos únicos que plantean los tumores sólidos. En 2016, investigadores del Lim Lab de la Universidad de California en San Francisco desarrollaron un nuevo receptor sintético que podría complementar el primer diseño CAR. Este receptor, llamado receptor Notch sintético, o synNotch , se basa en la forma natural de Notch en el cuerpo, que desempeña un papel importante en el desarrollo de órganos en muchas especies.
Al igual que los CAR, el exterior de synNotch tiene un aglutinante que permite que las células T se adhieran a las células tumorales. A diferencia de los CAR, el interior de synNotch tiene una proteína que se libera cuando una célula T se une al tumor. Esta proteína, o factor de transcripción, permite a los investigadores controlar mejor la célula T induciéndola a producir una proteína específica.
Por ejemplo, una de las aplicaciones más útiles de synNotch hasta ahora ha sido utilizarlo para garantizar que las células T modificadas solo se activen cuando se unen a una célula tumoral y no a células sanas. Debido a que un CAR puede unirse tanto a las células tumorales como a las sanas e inducir a las células T a matar a ambas, los científicos diseñaron células T que solo se activan cuando synNotch y CAR están unidos a la célula tumoral. Debido a que las células T ahora requieren receptores CAR y synNotch para reconocer tumores, esto aumenta la precisión de la eliminación de células T.
La pregunta inmediata era si se podría usar synNotch para mejorar la actividad de las células CAR-T contra los tumores sólidos al inducirlos a producir más citocinas inflamatorias, como IL-2, que les permiten destruir las células tumorales. Los investigadores han hecho muchos intentos de proporcionar IL-2 adicional para ayudar a las células CAR-T a eliminar los tumores. Pero debido a que estas citoquinas son altamente tóxicas , existe un límite en la cantidad de IL-2 que un paciente puede tolerar de manera segura, lo que limita su uso como medicamento.
Por esta razón, se acudió a diseñar células CAR-T para producir IL-2 usando synNotch . Ahora, cuando una célula CAR-T se encuentra con un tumor, produce IL-2 dentro del tumor en lugar de afuera, evitando causar daño a las células sanas circundantes. Debido a que synNotch es capaz de eludir las barreras que levantan los tumores, puede ayudar a las células T a aumentar y mantener la cantidad de IL-2 que pueden producir, lo que permite que las células T sigan funcionando incluso en un microambiente hostil.
Probando células CAR-T modificadas con synNotch en ratones con cáncer de páncreas y melanoma, se ha descubierto que las células CAR-T con IL-2 inducida por synNotch podían producir suficiente IL-2 adicional para superar las barreras defensivas de los tumores y activarse por completo, eliminando completamente los tumores. Si bien todos los ratones que recibieron células CAR-T modificadas con synNotch sobrevivieron, ninguno de los ratones que solo recibieron CAR-T lo hizo.
Además, las células CAR-T modificadas con synNotch pudieron desencadenar la producción de IL-2 sin causar toxicidad en las células sanas del resto del cuerpo. Esto sugiere que este método de ingeniería de células T para producir esta citocina tóxica solo donde se necesita puede ayudar a mejorar la eficacia de las células CAR-T contra el cáncer y reducir los efectos secundarios.
Próximos pasos
Quedan preguntas fundamentales sobre cómo este trabajo en ratones se traducirá a las personas. Actualmente, los investigadores están realizando más estudios sobre el uso de células CAR-T con synNotch para producir IL-2, con el objetivo de ingresar a ensayos clínicos en etapas tempranas para examinar su seguridad y eficacia en pacientes con cáncer de páncreas.
Estos hallazgos son un ejemplo de cómo los avances en biología sintética hacen posible diseñar soluciones para los desafíos más fundamentales en medicina.
Fuente: Gregorio Allen. Profesor Asistente de Medicina, Universidad de California, San Francisco
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