medicamentos, enfermedades respiratorias
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| La imagen muestra una sección transversal de un pulmón de ratón infectado con Pseudonomas aeruginosa. El ratón fue tratado con una versión de Mycoplasma pneumoniae que es capaz de producir moléculas terapéuticas como las piocinas diseñadas específicamente para combatir la P. aeruginosa. Esta versión terapéutica de M. pneumoniae actúa como una 'medicina viva' reduciendo los efectos de la infección y preservando el aire en los alvéolos. Fuente: Rocco Mazzolini/CRG |
Los investigadores han diseñado la primera "medicina viva" para tratar infecciones pulmonares. El tratamiento se dirige a Pseudomonas aeruginosa, un tipo de bacteria que es naturalmente resistente a muchos tipos de antibióticos y es una fuente común de infecciones en los hospitales.
20 enero 2023.- El tratamiento implica el uso de una versión modificada de la bacteria Mycoplasma pneumoniae, eliminando su capacidad de causar enfermedades y reutilizándola para atacar a P. aeruginosa. La bacteria modificada se usa en combinación con dosis bajas de antibióticos que de otro modo no funcionarían por sí solos.
Los investigadores probaron la eficacia del tratamiento en ratones y descubrieron que reducía significativamente las infecciones pulmonares . La "medicina viva" duplicó la tasa de supervivencia de los ratones en comparación con no usar ningún tratamiento. La administración de una sola dosis alta del tratamiento no mostró signos de toxicidad en los pulmones. Una vez que el tratamiento había terminado su curso, el sistema inmunitario innato eliminó las bacterias modificadas en un período de cuatro días.
Los hallazgos se publican en la revista Nature Biotechnology y cuentan con el apoyo de la Obra Social “la Caixa” a través de la convocatoria CaixaResearch Salud. El estudio ha sido liderado por investigadores del Centro de Regulación Genómica (CRG) y Pulmobióticos en colaboración con el Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), el Hospital Clinic de Barcelona y el Instituto de Agrobiotecnología (IdAB), una investigación conjunta instituto del CSIC de España y el gobierno de Navarra.
Las infecciones por P. aeruginosa son difíciles de tratar porque la bacteria vive en comunidades que forman biopelículas. Las biopelículas pueden adherirse a varias superficies del cuerpo, formando estructuras impenetrables que escapan al alcance de los antibióticos.
Las biopelículas de P. aeruginosa pueden crecer en la superficie de los tubos endotraqueales utilizados por pacientes en estado crítico que requieren ventiladores mecánicos para respirar. Esto causa neumonía asociada al ventilador (VAP), una condición que afecta a uno de cada cuatro (9-27%) pacientes que requieren intubación. La incidencia supera el 50% para pacientes intubados por COVID-19 grave. VAP puede extender la duración en la unidad de cuidados intensivos hasta trece días y mata hasta uno de cada ocho pacientes (9-13%).
Los autores del estudio diseñaron M. pneumoniae para disolver biopelículas al equiparlo con la capacidad de producir varias moléculas, incluidas las piocinas, toxinas producidas naturalmente por bacterias para matar o inhibir el crecimiento de las cepas bacterianas de Pseudomonas. Para probar su eficacia, recolectaron biopelículas de P. aeruginosa de los tubos endotraqueales de pacientes en unidades de cuidados intensivos. Descubrieron que el tratamiento penetró la barrera y disolvió con éxito las biopelículas.
El tratamiento abre agujeros en sus paredes celulares, proporcionando puntos de entrada cruciales para que los antibióticos invadan y eliminen las infecciones en su origen. Los investigadores creen que esta es una nueva estrategia prometedora para abordar la principal causa de mortalidad en los hospitales.
Con el objetivo de utilizar la "medicina viva" para tratar la VAP, los investigadores realizarán más pruebas antes de llegar a la fase de ensayo clínico. Se espera que el tratamiento se administre mediante un nebulizador, un dispositivo que convierte el medicamento líquido en un rocío que luego se inhala a través de una boquilla o una máscara.
M. pneumoniae es una de las especies de bacterias más pequeñas conocidas. El Dr. Luis Serrano, Director del CRG, tuvo la idea de modificar la bacteria y usarla como una "medicina viva" hace dos décadas. El Dr. Serrano es especialista en biología sintética, un campo que involucra la reutilización de organismos y su ingeniería para que tengan habilidades nuevas y útiles. Con solo 684 genes y sin pared celular, la relativa simplicidad de M. pneumoniae la hace ideal para ingeniería biológica para aplicaciones específicas.
Una de las ventajas de usar M. pneumoniae para tratar enfermedades respiratorias es que se adapta naturalmente al tejido pulmonar. Después de administrar la bacteria modificada, viaja directamente a la fuente de una infección respiratoria, donde se instala como una fábrica temporal y produce una variedad de moléculas terapéuticas.
Al mostrar que M. pneumoniae puede combatir infecciones en los pulmones, el estudio abre la puerta para que los investigadores creen nuevas cepas de la bacteria para combatir otros tipos de enfermedades respiratorias como el cáncer de pulmón o el asma.
La bacteria se puede modificar con una variedad de cargas útiles diferentes, ya sean citoquinas, nanocuerpos o defensinas. El objetivo es diversificar el arsenal de bacterias modificadas y desbloquear todo su potencial en el tratamiento de una variedad de enfermedades complejas.
Además de diseñar la "medicina viva", el equipo de investigación del Dr. Serrano también está utilizando su experiencia en biología sintética para diseñar nuevas proteínas que pueden ser administradas por M. pneumoniae. El equipo está utilizando estas proteínas para atacar la inflamación causada por las infecciones por P. aeruginosa.
Aunque la inflamación es la respuesta natural del cuerpo a una infección, la inflamación excesiva o prolongada puede dañar el tejido pulmonar. La respuesta inflamatoria está orquestada por el sistema inmunitario, que libera proteínas mediadoras como las citocinas. Un tipo de citoquina, la IL-10, tiene propiedades antiinflamatorias bien conocidas y es de creciente interés terapéutico.
La investigación publicada en la revista Molecular Systems Biology por el grupo de investigación del Dr. Serrano utilizó softwares de diseño de proteínas ModelX y FoldX para diseñar nuevas versiones de IL-10 optimizadas a propósito para tratar la inflamación. Las citoquinas fueron diseñadas para crearse de manera más eficiente y tener una mayor afinidad, lo que significa que se necesitan menos citoquinas para tener el mismo efecto.
Los investigadores diseñaron cepas de M. pneumoniae que expresaron las nuevas citocinas y probaron su eficacia en los pulmones de ratones con infecciones agudas por P. aeruginosa. Descubrieron que las versiones modificadas de IL-10 eran significativamente más efectivas para reducir la inflamación en comparación con la citoquina IL-10 de tipo salvaje.
Según la Dra. Ariadna Montero Blay, coautora correspondiente del estudio en Molecular Systems Biology , "los productos bioterapéuticos vivos como M. pneumoniae proporcionan vehículos ideales para ayudar a superar las limitaciones tradicionales de las citoquinas y liberar su enorme potencial en el tratamiento de una variedad de humanos enfermedades. La ingeniería de citoquinas como moléculas terapéuticas fue fundamental para abordar la inflamación. Otras enfermedades pulmonares como el asma o la fibrosis pulmonar también podrían beneficiarse de este enfoque".
Más información: Luis Serrano, Engineered live bacteria suppress Pseudomonas aeruginosa infection in mouse lung and dissolve endotracheal-tube biofilms, Nature Biotechnology (2023). DOI: 10.1038/s41587-022-01584-9. www.nature.com/articles/s41587-022-01584-9
Ariadna Montero‐Blay et al, Bacterial expression of a designed single‐chain IL ‐10 prevents severe lung inflammation, Molecular Systems Biology (2023). DOI: 10.15252/msb.202211037
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