terapias CAR-T
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| Células T (azul) del sistema inmunitario que atacan a las células del cáncer de próstata (rosa). Fuente: Steve Gschmeissner/SPL |
Con una gran cantidad de herramientas para engañar a las células inmunitarias, los investigadores están ampliando el repertorio de terapias CAR-T.
25 enero 2023.- La Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. aprobó las primeras células T modificadas, llamadas células T del receptor de antígeno quimérico (CAR, por sus siglas en inglés), para tratar una forma de leucemia en 2017. Los tratamientos se han convertido en un punto de inflexión para varios tipos de cáncer. Se han aprobado cinco productos similares y miles de personas los han recibido.
Un campo que una vez fue impulsado por un puñado de investigadores obstinados ahora cuenta con cientos de grupos de laboratorio en la academia y la industria. Se están realizando más de 500 ensayos clínicos y se están preparando otros enfoques para pasar del laboratorio a la clínica a medida que los investigadores compiten para refinar los diseños de células T y ampliar sus capacidades.
Se prevé que este campo avance mucho más allá del cáncer en los próximos años.
Los avances en la edición del genoma a través de procesos como CRISPR y la capacidad de volver a cablear las células a través de la biología sintética han llevado a enfoques cada vez más elaborados para modificar y sobrecargar las células T para la terapia. Estas técnicas proporcionan herramientas para contrarrestar algunas de las limitaciones de las terapias CAR-T actuales, que son costosas de fabricar, pueden tener efectos secundarios peligrosos y, hasta ahora, solo han tenido éxito contra los cánceres de la sangre.
Aun así, el desafío de fabricar una "droga viva" de este tipo a partir de las células de una persona se extiende más allá de los diseños complicados. Los problemas de seguridad y fabricación aún deben abordarse para muchos de los candidatos más nuevos.
Acelerado y listo para funcionar
Las terapias CAR-T aprovechan las actividades de las células T, los cazadores naturales del sistema inmunitario que merodean por el cuerpo en busca de cosas que no pertenecen. Las células extrañas, o aquellas infectadas con un virus, expresan proteínas inusuales que sirven como un faro para las células T, algunas de las cuales liberan un estofado tóxico de moléculas para destruir las células anormales. Esta función de búsqueda y destrucción también puede apuntar a las células cancerosas para su eliminación, pero los tumores a menudo tienen formas de desarmar el sistema inmunitario, como ocultar proteínas anormales o suprimir la función de las células T.
Las células CAR-T transportan proteínas sintéticas, los receptores de antígenos quiméricos, que se extienden por la membrana celular. En el exterior hay una estructura que funciona como un anticuerpo, uniéndose a moléculas específicas en la superficie de algunas células cancerosas. Una vez que se ha unido, la porción de la proteína dentro de la célula estimula la actividad de las células T, poniéndola en acción. El resultado es una diminuta y acelerada máquina que combate el cáncer.
Las terapias CAR-T aprobadas se dirigen a una de las dos proteínas que se encuentran en las células inmunitarias llamadas células B, y se usan para tratar ciertas formas de leucemia y linfoma que involucran la proliferación descontrolada de estas células. Las proteínas, CD19 y BCMA, no son exclusivas del cáncer, lo que significa que las terapias matan las células B indiscriminadamente. Sin embargo, las personas pueden vivir sin estas células.
Todavía hay mucho margen de mejora en las terapias CAR-T. Aunque los efectos pueden ser duraderos , a veces incluso curativos, el cáncer eventualmente regresa en la mayoría de las personas que han sido tratadas. Los tumores sólidos, como los que se encuentran en los cánceres de pulmón o páncreas, hasta ahora no han respondido de manera convincente a las células CAR-T. La terapia tiene riesgos de seguridad y puede, en raras ocasiones, ser fatal. Y debe hacerse a la medida de cada receptor, usando sus propias células T como punto de partida, lo que resulta en un proceso de fabricación relativamente lento y costoso. Hasta el momento, no hay soluciones simples para ninguno de estos problemas.
Se están logrando algunos avances contra los tumores sólidos. Estos a menudo contienen un mosaico heterogéneo de células que tienen diferentes combinaciones de mutaciones. Esto significa que una terapia CAR-T dirigida a una proteína mutada en particular podría funcionar solo para un subconjunto de células. La masa apretada de un tumor sólido también puede ser difícil de penetrar para las células T, y los investigadores se han esforzado por encontrar objetivos adecuados que no causen estragos en los tejidos sanos. A pesar de esto, algunos ensayos clínicos han mostrado destellos de eficacia.
Apuntar a los tumores sólidos podría requerir terapias de células T que reconozcan más de una proteína mutada o que puedan atacar las células cancerosas que expresan niveles más altos de una proteína dada que las células normales. Un ensayo clínico que informó resultados en noviembre de 2022 llevó esto al extremo: en lugar de usar CAR, el equipo usó CRISPR para diseñar receptores de células T naturales para reconocer las proteínas mutadas que se encuentran en el tumor de cada participante 2. Los individuos recibieron una mezcla de células dirigidas a diferentes proteínas, con la esperanza de que los tumores sólidos tuvieran menos probabilidades de desarrollar resistencia a una terapia con múltiples objetivos. Los tumores dejaron de crecer en 5 de los 16 participantes 28 días después del tratamiento. Los investigadores esperan modificar el protocolo, incluida la administración de dosis más altas, para aumentar la eficacia.
Fuente: Premier Research; adaptado de https://go.nature.com/3WXCRYX
La capacidad de rastrear y ajustar la actividad de las células T también está mejorando. A través de análisis avanzados de células individuales, los investigadores pueden seguir el destino tanto de las células modificadas como de los tumores que están diseñadas para destruir. Pueden determinar qué células T se han "agotado", un estado disfuncional que puede provenir de una estimulación prolongada, y qué células tumorales se están volviendo resistentes al tratamiento. También pueden ver si el entorno que rodea a un tumor tratado con CAR-T está plagado de células inmunosupresoras (como macrófagos o células T reguladoras). Superar esa supresión inmune local será clave para aprovechar las células T para combatir tumores sólidos. No importa a cuántos objetivos se dirija, si el tumor evade la respuesta inmunitaria, no funcionará.
Los científicos utilizaron un enfoque de una sola célula para estudiar la resistencia a las terapias CAR-T que se dirigen a CD19 y descubrieron que los productos CAR-T que eran menos capaces de activar ciertas células T auxiliares estaban asociados con la aparición de resistencia 3 . También utilizaron técnicas unicelulares para obtener más información sobre por qué las células CAR-T dirigidas contra una proteína llamada mesotelina, que se encuentra en las células de cáncer de páncreas, a menudo fallan. La reducción de la actividad de dos genes en las células CAR-T podría reforzar la terapia 4 .
Además de editar células T, CRISPR se ha utilizado para encontrar más formas de modificarlas y observaron el efecto que tenían los cambios en la producción de proteínas reguladoras del sistema inmunológico cruciales llamadas citoquinas 5 . En otra pantalla usando CRISPR, el equipo investigador descubrió que la reducción de la actividad de una proteína llamada RASA2 mejoró la capacidad de las células CAR-T para matar a sus objetivos 6 .
Los biólogos sintéticos también han puesto sus miras en las células T y están diseñando circuitos celulares sofisticados que podrían permitir un mayor control sobre la expresión de CAR y otras proteínas que podrían aumentar la actividad de las células T. En diciembre del año pasado, el biólogo sintético Wendell Lim de la Universidad de California en San Francisco y sus colegas informaron 7 que habían diseñado células T para expresar tanto CAR como IL-2, una proteína reguladora del sistema inmunológico. La IL-2 puede mejorar la penetración de las células T en los tumores sólidos y superar las señales inmunosupresoras que liberan los tumores, pero puede ser tóxica cuando se administra sistémicamente. Dejar que las células T produzcan IL-2 permite la administración local de la proteína, lo que podría evitar su toxicidad en otros tejidos.
Se han diseñado otros circuitos sintéticos que permiten una regulación precisa de la expresión de CAR, poniéndola bajo el control de elementos genéticos que activan los genes necesarios en respuesta a un fármaco 8 . Sin embargo, hasta ahora, la mayoría de estos diseños complicados aún no han pasado por los estudios de seguridad y la estandarización requerida para su uso en personas.
Los investigadores están aprendiendo tantas lecciones que una gran pregunta para el campo ahora es determinar qué células T modificadas se llevarán a los estudios en humanos.
Negocio costoso
La fabricación de células CAR-T ya es tremendamente compleja según los estándares farmacéuticos. Hasta ahora, todas las terapias aprobadas requieren la ingeniería de las propias células T de una persona para expresar el CAR. Eso se suma al tiempo y, por lo tanto, al costo de producir las terapias: en los Estados Unidos, un solo tratamiento con células CAR-T puede costar alrededor de US$500.000, sin incluir el coste de la hospitalización y los tratamientos asociados.
La creación de células CAR-T que se pueden administrar a varias personas, a menudo llamadas células comerciales, se ha considerado durante mucho tiempo como crucial para reducir el precio de la terapia. Pero los primeros resultados sugieren que aún queda trabajo por hacer. Aunque las células se pueden editar para reducir la posibilidad de que sean eliminadas por el sistema inmunitario, los primeros ensayos sugieren que no sobreviven mucho después de la infusión y aún pueden ser rechazadas (ver, ref. 9) 9 .
La terapia rara vez está disponible fuera de los países ricos.
La producción de una terapia de células CAR-T generalmente implica el uso de un tipo de virus llamado lentivirus como vector para transportar el gen CAR sintético. Pero más investigación sobre terapias génicas ha aumentado la demanda de lentivirus de grado clínico. Los investigadores ahora esperan meses y pagan mucho dinero para completar sus experimentos. Las mejoras en la edición de genes CRISPR podrían ayudar en este sentido.
A pesar de los desafíos, las terapias CAR-T continúan expandiéndose, y algunos de los cientos de ensayos clínicos en todo el mundo exploran aplicaciones completamente nuevas. El año pasado, los investigadores informaron resultados prometedores en un pequeño ensayo de terapias CAR-T para tratar una forma de la enfermedad autoinmune lupus 10 . Y en un estudio en ratones, los investigadores reprogramaron las células T sin el primer paso habitual de eliminarlas del cuerpo, creando células CAR-T diseñadas para eliminar el tejido cicatricial del corazón 11 .
En diciembre, un equipo de investigadores dieron a conocer una forma de optimizar la producción de células. En la reunión anual de la Sociedad Estadounidense de Hematología en Nueva Orleans, Luisiana, el equipo anunció 12 que la reducción de los tiempos de fabricación y la ingeniería de células CAR-T para expresar una proteína llamada IL-18 aumentaron su eficacia y permitieron a los investigadores reducir la dosis de células administradas a gente.
Referencias:
1. Majzner, R. G. et al. Nature 603, 934–941 (2022). Artículo
2. Foy, S. P. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1 (2022). Artículo
3. Bai, Z. et al. Sci. Adv. 8, eabj2820 (2022). Artículo
4. Good, C. R. et al. Cell 184, 6081–6100 (2021). Artículo
5. Schmidt, R. et al. Science 375, eabj4008 (2022). Artículo
6. Carnevale, J. et al. Nature 609, 174–182 (2022). Artículo
7. Allen, G. M. et al. Science 378, eaba1624 (2022). Artículo
8. Li, H-S. et al. Science 378, 1227–1234 (2022). Artículo
9. Benjamin, R. et al. Lancet Haematol. 9, E833–E843 (2022). Artículo
10. Mackensen, A. et al. Nature Med. 28, 2124–2132 (2022). Artículo
11. Rurik, J. G. et al. Science 375, 91–96 (2022). Artículo
12. Svoboda, J. et al. Blood 140 (Suppl. 1), 4612–4614 (2022). Artículo
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