CIENCIA. El impacto de la proteína clave del Alzheimer depende del tipo de célula cerebral en la que se produce

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Imagen: Naeblys/Shutterstock

De todos los factores de riesgo genéticos conocidos para la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío, el más fuerte es un gen para la proteína llamada ApoE4

22 febrero 2023.- Las personas con una copia de este gen tienen 3,5 veces más probabilidades, en promedio, de desarrollar Alzheimer que otras, y aquellas con dos copias enfrentan un riesgo 12 veces mayor. Sin embargo, aún no está claro exactamente cómo ApoE4 aumenta el riesgo de Alzheimer.

Múltiples tipos de células en el cerebro producen ApoE4; parte de ella es producida por neuronas, pero otras células cerebrales llamadas glía la producen en cantidades más altas. Por ese motivo, la mayoría de las investigaciones anteriores sobre esta proteína se han centrado en la ApoE4 de la glía.

Ahora, los investigadores de los Institutos Gladstone están poniendo el foco en la ApoE4 producida por las neuronas. En un estudio publicado en Nature Aging , demostraron en ratones que la ApoE4 de las neuronas desempeña un papel mucho más importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer de lo que se pensaba anteriormente.

Los hallazgos sugieren una oportunidad para explorar nuevos tratamientos que se dirijan específicamente a la ApoE4 neuronal para proteger contra la enfermedad de Alzheimer.

Eliminación de ApoE4 en neuronas para revelar su papel

ApoE4 es en realidad una de las tres versiones de la proteína ApoE, que se encuentra en el cuerpo de cada persona. La mayoría de las personas tienen la versión "saludable", ApoE3, mientras que alrededor del 12 por ciento tienen la versión protectora contra el Alzheimer, ApoE2. Pero alrededor del 25 por ciento de los norteamericanos tienen una copia del gen de ApoE4 y hasta el 3 por ciento tiene dos copias.

La mayor parte de la ApoE en nuestro cerebro es producida por un tipo de célula glial llamada astrocitos, e investigaciones previas sugirieron que la ApoE4 astrocítica contribuye a la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, la evidencia acumulada durante años muestra que la ApoE4 de las neuronas puede desempeñar un papel aún más importante.

En condiciones normales, las neuronas no producen mucha ApoE, pero cuando están bajo estrés o en respuesta a una lesión, aumentan rápidamente la producción de esta proteína. Esta es la razón por la que los investigadores están interesados ​​en la ApoE4 neuronal en condiciones de enfermedad.

Para comprender mejor el papel de la proteína, el equipo investigador creó un modelo de ratón para la enfermedad de Alzheimer en el que el gen ApoE del ratón fue reemplazado por el  para ApoE4 o ApoE3. Los ratones también portan una forma única de la proteína tau humana que se acumula en el cerebro con el envejecimiento, un sello distintivo de la enfermedad de Alzheimer. Es importante destacar que, en los ratones modificados genéticamente, la producción de ApoE por parte de las neuronas podría eliminarse selectivamente, al tiempo que se preserva la producción de ApoE por parte de otros tipos de células, lo que permite a los científicos examinar exactamente cómo la eliminación de ApoE4 neuronal afecta la progresión de la enfermedad en ratones que imitan la enfermedad de Alzheimer.

Sorprendentes resultados de protección

Los científicos encontraron que la eliminación de ApoE4 de las neuronas redujo muchos cambios cerebrales que se asemejan a la enfermedad de Alzheimer.

En los modelos, la eliminación de ApoE4 neuronal redujo la acumulación anormal de tau en más del 80 por ciento. También protegió contra la pérdida de neuronas y el encogimiento del hipocampo, una parte del cerebro crucial para la formación de la memoria que degenera en pacientes con Alzheimer.

Además, la eliminación de ApoE4 neuronal protegió contra la pérdida de vainas de mielina, capas aislantes que protegen a las neuronas y ayudan a que sus señales eléctricas viajen más rápido. Redujo la sobreexcitación de las neuronas, que a menudo ocurre en la enfermedad de Alzheimer, y disminuyó las reacciones anormalmente intensas de las células gliales, que contribuyen clave a la degeneración, comúnmente observadas en la enfermedad.

Los resultados sugieren fuertemente que la ApoE4 neuronal es fundamental para el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer en los portadores de ApoE4.

Un nuevo enfoque para el desarrollo de fármacos

Si bien algunos medicamentos y otros tratamientos pueden retrasar la progresión de la enfermedad de Alzheimer o ayudar a tratar los síntomas, todavía no existe una cura. Y los pacientes necesitan urgentemente soluciones.

Al establecer un papel clave de ApoE4 neuronal, el equipo investigador abre nuevas posibilidades para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Por ejemplo, podrían desarrollarse fármacos o estrategias de edición de genes para bloquear los mecanismos responsables de la producción de ApoE4 dentro de las neuronas.

Sea como fuere, los resultados resaltan el potencial terapéutico de reducir la ApoE4 neuronal en la enfermedad de Alzheimer y abren nuevas oportunidades para el desarrollo de mejores fármacos o estrategias para tratar esta devastadora enfermedad.

La patología tau y su propagación se reducen significativamente después de la eliminación de APOE4 neuronal. a , Imágenes representativas de tinción de p-tau con anticuerpo AT8 en el hipocampo de ratones PS19-fE4 y PS19-fE3 de 10 meses de edad con y sin Cre (barra de escala, 500 µm). b , Cuantificación del porcentaje de área de cobertura de p-tau (AT8) en el hipocampo de ratones PS19-fE4 y PS19-fE3 de 10 meses de edad con o sin Cre. c , Imágenes representativas de la tinción con Thio-S en el hipocampo de ratones PS19-fE4 y PS19-fE3 de 10 meses de edad con y sin Cre (barra de escala, 500 µm). d , Cuantificación del número de células Thio-S-positivas en el hipocampo de ratones PS19-fE4 y PS19-fE3 de 10 meses de edad con o sin Cre. mi , f, Imágenes representativas de transferencias western anti-p-tau (AT8, verde) y anti-TUJ1 (rojo) en fracciones RAB ( e ) y RIPA ( f ) de lisados ​​de tejido hipocampal de PS19-fE4 y PS19- de 10 meses de edad ratones fE3 con o sin Cre. g , h , Cuantificación de niveles de p-tau positivos para AT8 en relación con TUJ1 medidos mediante análisis de transferencia Western en fracciones RAB ( g ) y RIPA ( h ) de lisados ​​de hipocampo de ratones PS19-fE4 y PS19-fE3 de 10 meses de edad con o sin Cre. i , Diseño experimental del estudio de propagación de tau después de la inyección hipocampal unilateral de AAV2-Tau-P301S en ratones fE con y sin Cre. j, Imágenes representativas de la inmunotinción de tau humana (HT7) de un cerebro de ratón fE4 12 semanas después de la inyección, con el sitio de inyección indicado por el punto negro y una muesca para distinguir el lado no inyectado (barra de escala, 1 mm). k , Imagen representativa de la inmunotinción de GFP de un ratón fE4 de 10 meses de edad, 2 semanas después de una inyección unilateral con AAV2-GFP (barra de escala, 900 µm). I , Imágenes representativas de la inmunotinción de tau humana (HT7) en el lado del hipocampo no inyectado de ratones fE de 13 meses con y sin Cre (barra de escala, 500 µm). m , Cuantificación del número medio de células positivas para HT7 (tau humana) en cada corte de hipocampo en el lado del hipocampo no inyectado de ratones fE de 13 meses con o sin Cre 12 semanas después de la inyección. norte, Imágenes representativas de la inmunotinción de p-tau (AT8) en el lado del hipocampo no inyectado de ratones fE de 13 meses con o sin Cre (barra de escala, 500 µm). o , Cuantificación del número promedio de células positivas para AT8 (p-tau) en cada corte de hipocampo en el lado del hipocampo no inyectado de ratones fE de 13 meses con o sin Cre 12 semanas después de la inyección. Para cuantificaciones en b , d , PS19-fE4: No Cre, n  = 25; Syn1-Cre, n  = 17; PS19-fE3: Sin Cre, n  = 20; Syn1-Cre, n  = 15. Para cuantificaciones en g , h , PS19-fE4: No Cre, n  = 21; Sin1-Cre, n = 18; PS19-fE3: Sin Cre, n  = 17; Syn1-Cre, n  = 11. Los datos cuantificados en m , o son n  = 8 ratones por genotipo y los datos en b , d , g , h , m , o se representan como media ± sem, análisis de varianza unidireccional (ANOVA ) con la prueba de comparaciones múltiples post hoc de Tukey. Crédito: Nature Aging (2023). DOI: 10.1038/s43587-023-00368-3

Más información: Nicole Koutsodendris et al, Neuronal APOE4 removal protects against tau-mediated gliosis, neurodegeneration and myelin deficits, Nature Aging (2023). DOI: 10.1038/s43587-023-00368-3

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