SALUD. Cómo un fármaco pionero para la diabetes ofrece esperanza para prevenir los trastornos autoinmunes

  La aprobación de una terapia de anticuerpos que detiene la progresión de la diabetes tipo 1 es una novedad en el campo, y algunos dicen qu...

 

La aprobación de una terapia de anticuerpos que detiene la progresión de la diabetes tipo 1 es una novedad en el campo, y algunos dicen que es un modelo para otros desarrolladores de fármacos.

16 febrero 2023.- Teplizumab es un tipo de terapia con anticuerpos. Bloquea las células T, los "perros de ataque" del sistema inmunitario, impidiendo que destruyan las células de los islotes que producen insulina en el páncreas. El estudio de 76 personas 1 , 2 , que se llevó a cabo entre 2011 y 2018, encontró que las personas que recibieron el tratamiento desarrollaron síntomas de diabetes después de unos cinco años, en promedio. Eso es tres años más que el retraso promedio para quienes recibieron el placebo.

En noviembre pasado, las autoridades farmacéuticas de los Estados Unidos aprobaron teplizumab para personas de 8 años o más que cumplan con ciertos criterios de riesgo.

También es el primer fármaco probado para retrasar la aparición de un trastorno autoinmune. Y su desarrollo proporciona una hoja de ruta para el descubrimiento de productos farmacéuticos para detener o prevenir otras afecciones, como la artritis reumatoide y la esclerosis múltiple.

Pero identificar a las personas que podrían beneficiarse de tales terapias sigue siendo un desafío: aún no se han establecido estrategias de detección óptimas y los signos presintomáticos de la enfermedad no están bien definidos para cada afección. Además, debido a que teplizumab ofrece solo un alivio temporal de la DT1 (diabetes tipo 1), los investigadores deberán encontrar mejores enfoques.

Del tratamiento a la prevención

Teplizumab tiene sus raíces en una compañía farmacéutica de Nueva Jersey llamada Ortho Pharmaceutical. Allí, los científicos generaron una versión temprana del anticuerpo, denominado OKT3. Procedente originalmente de ratones, la molécula pudo unirse a la superficie de las células T y limitar su potencial para matar células 3 . En 1986, fue aprobado para ayudar a prevenir el rechazo de órganos después de trasplantes de riñón, convirtiéndolo en el primer anticuerpo terapéutico permitido para uso humano.

Pero OKT3 fue problemático: en dosis altas, desencadenó una complicación potencialmente mortal conocida como síndrome de liberación de citoquinas. Y debido a que se originó en ratones, el sistema inmunológico humano reaccionaría contra él, disminuyendo la potencia de la droga con el tiempo. Investigadores externos a la empresa modificaron la fórmula para evitar estos problemas y así nació teplizumab.

La terapia entró inicialmente en ensayos clínicos en 1999 como un tratamiento para personas a las que se les había diagnosticado diabetes tipo 1 recientemente. Un pequeño estudio 4 , dirigido por Kevan Herold, un inmunólogo que ahora trabaja en la Escuela de Medicina de Yale en New Haven, Connecticut, descubrió que un solo curso de la terapia podría ayudar a las personas a mantener o incluso aumentar la actividad de la insulina durante años.

Pero un ensayo de seguimiento más grande terminó en fracaso. Teplizumab demostró no ser mejor que un placebo para reducir el uso de insulina y controlar los niveles de azúcar en la sangre 5 . Un fármaco similar llamado otelixizumab funcionó igual de mal 6 . Ambas terapias fueron abandonadas. Fue una decepción para el campo de la diabetes. Pero Herold no estaba dispuesto a rendirse.

Los análisis posteriores realizados por Herold y sus colegas mostraron que el fármaco desgastó las células T dirigidas a los islotes 7 y las envió a un estado de agotamiento parcial que ayudó a proteger el páncreas contra nuevos ataques. Es más, muchas personas parecieron beneficiarse de la terapia, especialmente aquellas que eran más jóvenes o tenían una enfermedad menos avanzada.

Si el medicamento funciona mejor en esos pacientes, entonces realmente podría brillar si se administra antes de que aparezcan los síntomas. De esta manera, en 2011, Herold encabezó el lanzamiento del Estudio de prevención de teplizumab, a través del cual un grupo de personas en riesgo recibieron su tratamiento.

Esos resultados de los ensayos respaldaron la decisión de la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) el año pasado de aprobar el teplizumab para las personas con enfermedad en etapa 2, aquellas que aún no tienen un diagnóstico de DT1, pero que tienen dos o más autoanticuerpos contra las células de los islotes y signos de alteración del metabolismo del azúcar.

Fases de una enfermedad: un gráfico que muestra las etapas inmunitarias de la diabetes tipo 1 a lo largo del tiempo.

Fases de la diabetes tipo 1. Fuente: RA Insel et al. Diab. Cuidado 38 , 1964–1974 (2015)

Un respiro temporal

Desde que se probó teplizumab en el ensayo clínico, Claire Wirt, una joven de 16 años de Rochester, Nueva York, ha vivido libre de diabetes Tipo 1 durante 7 años y continúa. “Te brinda muchas experiencias de la infancia sin tener que lidiar con la diabetes las 24 horas del día, los 7 días de la semana”, dice ella. Y biológicamente, ese retraso podría reducir el estrés que los niveles altos de azúcar en la sangre pueden ejercer sobre los vasos sanguíneos, los nervios y otros sistemas de órganos, que se acumulan con el tiempo.

Pero el indulto no es barato. El tratamiento único cuesta alrededor de US$194,000, y eso no incluye el gasto de dar infusiones o exámenes para encontrar personas que puedan beneficiarse de la terapia.

Algunos investigadores han cuestionado la rentabilidad de la terapia. Pero Ashleigh Palmer, cofundadora y directora ejecutiva de la firma farmacéutica Provention Bio en Red Bank, Nueva Jersey, que adquirió los derechos de teplizumab en 2018, defiende la decisión del precio. “Lo que estamos haciendo aquí con nuestro tratamiento terapéutico cambia las reglas del juego”, dice Palmer. “Y no veo ninguna razón por la que no debamos fijar el precio del producto de manera adecuada”.

Los analistas predicen que las ventas anuales mundiales de teplizumab podrían superar los 250 millones de dólares como terapia preventiva, más unos 1500 millones de dólares si el fármaco se aprueba para personas con enfermedad en etapa 3. Con ese fin, la compañía está realizando una prueba de 300 personas para probar la eficacia del medicamento en niños y adolescentes a quienes se les acaba de diagnosticar diabetes tipo 1.

En la industria farmacéutica, todas las miradas están puestas ahora en esas ventas en Estados Unidos. Si Provention Bio y su socio de marketing, el gigante farmacéutico francés Sanofi, pueden obtener ganancias, muchas más empresas podrían comenzar a explorar terapias profilácticas. Pero el desarrollo de ensayos para la autoinmunidad sigue siendo arriesgado, lento y costoso.

Janssen, que lanzó una ambiciosa unidad de 'intercepción de enfermedades' en 2015, cerró toda su división de DT1 a fines del año pasado, citando un "cambio en la estrategia científica", según el portavoz de Janssen, Brian Kenney. Pero otros fabricantes de medicamentos de renombre planean probar sus agentes experimentales para la diabetes como medicamentos preventivos, y le dan crédito al teplizumab por establecer el estándar para el éxito regulatorio y clínico.

“Ha demostrado a los desarrolladores de fármacos que es posible modificar la enfermedad durante un período de tiempo significativo para las personas”, dice Johnna Wesley, jefa de investigación de diabetes Tipo 1 y enfermedad renal crónica en Novo Nordisk, con sede en Bagsværd, Dinamarca.

A lo largo de la carretera

El producto líder de la compañía para prevenir la DT1 es un tratamiento codificado por ADN diseñado para detener el ataque del sistema inmunitario a las células pancreáticas 8 . En comparación con teplizumab, que se dirige a todas las células T independientemente de su función, el fármaco de Novo Nordisk está más específicamente diseñado para las células T que atacan a las células productoras de insulina del páncreas, lo que, según Wesley, podría ofrecer beneficios de seguridad y eficacia.

Una vez que la compañía haya determinado un nivel de dosis razonable para las personas con DT1 establecida, el desarrollo adicional podría incluir un ensayo de prevención para personas con la enfermedad en etapa 2.

Los grupos académicos también están evaluando varios otros medicamentos en ese entorno. Entre ellos se encuentran otras terapias dirigidas a las células T, como la globulina antitimocito, que actualmente se usa para prevenir el rechazo de órganos, así como medicamentos que promueven y preservan las capacidades pancreáticas directamente.

Pero intervenir en la etapa 2 podría ser demasiado tarde y hacer poco más que retrasar lo inevitable. Algunos ensayos están probando medicamentos en personas que tienen la enfermedad en etapa 1, cuando los autoanticuerpos relacionados con la diabetes están presentes pero el metabolismo del azúcar en la sangre permanece normal.

Otros ensayos buscan incluso antes de la etapa 1, en busca de tratamientos que puedan administrarse en la infancia a niños que corren el riesgo de tener diabetes tipo 1. Los investigadores han estado explorando cambios en la dieta de los bebés; introducir bacterias probióticas; y vacunarse contra virus, como el coxsackievirus B, que parecen desencadenar los síntomas de la DT1. Pero dar a los niños insulina en polvo, que ayuda a entrenar el sistema inmunitario para que no ataque a sus propias células productoras de insulina, ha demostrado ser la mayor promesa hasta ahora.

En las primeras pruebas, los niños que recibieron insulina oral junto con el desayuno desarrollaron un tipo especial de célula inmunitaria, conocida como célula T reguladora, que brinda una capa de protección contra futuros ataques autoinmunes 9 . Un ensayo de confirmación más grande está en curso.

Enfoque automático

La comunidad de diabetes Tipo 1 no está sola en su búsqueda para prevenir la autoinmunidad. Aquellos que buscan tratar enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (AR) y la esclerosis múltiple (EM) han seguido durante mucho tiempo el manual de prevención de la DT1 en su propia búsqueda de agentes que detengan la enfermedad.

El corazón de la estrategia para la AR y la EM es desarrollar definiciones más claras de lo que significa estar en un estado previo a la enfermedad y determinar las diversas etapas y diagnósticos que podrían permitir estudios de prevención rigurosos.

Los reumatólogos han tenido cierto éxito en la prevención de enfermedades usando un agente bloqueador de células T llamado abatacept, con un estudio preliminar 10 que muestra que el fármaco reduce la inflamación de las articulaciones y retrasa el desarrollo de AR en personas en riesgo. Y para la EM, los médicos han identificado un fármaco que, en pruebas preliminares, evita los síntomas neurológicos en personas que tienen signos tempranos de daño nervioso en el cerebro 11 .

A fines del año pasado, un equipo dirigido por Darin Okuda, neurólogo del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas en Dallas, informó los resultados de un medicamento antiinflamatorio llamado dimetilfumarato. Cuando se administró a personas con un tipo distinto de exploración cerebral anómala, el fármaco ayudó a reducir el riesgo de EM en más del 80 % en comparación con un placebo 11 . En el transcurso de 22 meses, 3 de 44 personas que recibieron el medicamento desarrollaron EM, en comparación con 14 de 43 personas tratadas con placebo. “Los resultados fueron los mejores que podría haber deseado”, dijo Okuda.

Uno de los desafíos de desarrollar tales fármacos es la complejidad de los ensayos clínicos. En primer lugar, los investigadores tienen que encontrar participantes apropiados para el ensayo, ya sea analizando indicadores tempranos de enfermedad o factores de riesgo genéticos. Luego, tienen que esperar años después del tratamiento para ver quién progresa. Pero el éxito con la diabetes tipo 1 podría ayudar. 

La detección de autoanticuerpos relacionados con la diabetes y otros factores de riesgo es inusual en la mayoría de los sistemas de atención médica, por lo que muchos de los esfuerzos de divulgación y detección se centran en las familias afectadas por la DT1. Pero solo alrededor del 15% de todas las personas diagnosticadas con DT1 tienen antecedentes familiares previos de la enfermedad, por lo que los investigadores están estudiando formas de ampliar el alcance de la detección.

Delante del problema

Algunos están a favor de hacer pruebas a todos para detectar autoanticuerpos relacionados con la diabetes. Esto podría hacerse en dos momentos en la primera infancia, por ejemplo, a los 2 y 6 años, cuando es más probable que aparezcan los marcadores inmunitarios. Los médicos en Israel han comenzado a implementar este enfoque, realizando pruebas generales a miles de niños pequeños.

Teplizumab aún no está disponible en Israel, por lo que los esfuerzos se centran en la protección contra complicaciones graves, explica Moshe Phillip, endocrinólogo del Centro Médico Infantil Schneider de Israel en Petach Tikvah, quien lidera el esfuerzo. Los estudios muestran que los niños que son evaluados y monitoreados tienen alrededor de una décima parte del riesgo de cetoacidosis después de que comienza la DT1 (consulte, por ejemplo, la referencia 12). 

Otros piensan que las pruebas de ADN de las gotas de sangre recolectadas al nacer podrían ser una mejor manera de hacerlo. “Con la genética, estás un paso antes que los autoanticuerpos”, dice Kristina Casteels, endocrinóloga pediátrica de los Hospitales Universitarios de Lovaina (UZ Leuven) en Bélgica.

En toda Europa, Casteels y sus colegas han examinado genéticamente a más de 100 000 recién nacidos de esta manera, en busca de variantes genéticas que aumenten las posibilidades de diabetes Tipo 1. A los padres de los bebés con mayor riesgo se les ofreció la oportunidad de que su hijo participara en ensayos de prevención temprana, con probióticos o insulina oral. En otros países, se hace un seguimiento de los recién nacidos con genes de alto riesgo mediante pruebas periódicas de autoanticuerpos.

Estos enfoques tienen fortalezas y debilidades. Las pruebas de autoanticuerpos no están estandarizadas, por lo que pueden variar en su precisión, dice Kimber Simmons, endocrinóloga pediátrica del Centro de Diabetes Barbara Davis de la Universidad de Colorado en Aurora. Y con pocos recursos disponibles para asesorar a las personas, incluidos los médicos, sobre lo que significa estar en riesgo de diabetes tipo 1, tales esfuerzos de detección masiva podrían generar un estrés excesivo y una mala gestión clínica, al menos a corto plazo, dice Carla Greenbaum, una especialista en diabetes. investigador del Instituto de Investigación Benaroya en Seattle, Washington.

Agregue los costes de la detección y de las terapias con medicamentos en sí, y no está claro si los sistemas de atención médica están preparados para la prevención de la DT1 a gran escala.

Referencias

  1. 1. Sims, E. K. et al. Sci. Transl. Med. 13, eabc8980 (2021). Artículo

  2. 2. Herold, K. C. et al. N. Engl. J. Med. 381, 603–613 (2019). Artículo 

  3. 3. Kung, P. C., Goldstein, G., Reinherz, E. L. & Schlossman, S. F. Science 206, 347–379 (1979). Artículo  

  4. 4. Herold, K. C. et al. Clin. Immunol. 132, 166–173 (2009). Artículo 

  5. 5. Sherry, N. et al. Lancet 378, 487–497 (2011). Artículo 

  6. 6. Aronson, R. et al. Diab. Care 37, 2746–2754 (2014). Artículo 

  7. 7. Long, A. S. et al. Sci. Immunol. 1, eaai7793 (2016). Artículo 

  8. 8. Pagni, P. P. et al. Diabetes 71, 157–169 (2022). Artículo 

  9. 9. Bonifacio, E. et al. JAMA 313, 1541–1549 (2015). Artículo 

  10. 10. Rech, J. et al. Ann. Rheum. Dis. 81 (Suppl. 1), 526-527 (2022). Artículo 

  11. 11. Okuda, D. T. et al. Ann. Neurol. https://doi.org/10.1002/ana.26555 (2022). Artículo 

  12. 12. Ziegler, A.-G. et al. JAMA 323, 339–351 (2020). Artículo  

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