SALUD. La inmunoterapia contra el cáncer de células CAR-T se vuelve personal

CAR-T, inmunoterapia

 

Un nuevo estudio realizado en colaboración por el equipo de David Mooney en el Instituto Wyss y Harvard SEAS y el equipo de Catherine Wu en el DFCI utilizó estos andamios artificiales que imitan las células presentadoras de antígenos (APC-ms) para crear productos de células CAR-T personalizados a partir de células T de los pacientes. Fuente: instituto Wyss de la Universidad de Harvard

10 febrero 2023.- Las nuevas terapias de células T adoptivas, en las que las células T, los cazadores naturales del sistema inmunitario que patrullan el cuerpo en busca de adversarios extraños, se recuperan de pacientes con cáncer, se sobrecargan y amplifican fuera del cuerpo, y luego se infunden nuevamente en el mismo paciente, cambian las perspectivas de los pacientes con cáncer.

Desde 2017, cuando las células CAR ( receptor de antígeno quimérico )-T recibieron luz verde como las primeras células terapéuticas modificadas por parte de la Administración Federal de Medicamentos (FDA) de EE.UU. para tratar la leucemia, desde entonces se han aprobado cinco productos similares y más de 20.000 personas han sido tratadas con esta inmunoterapia revolucionaria.

Las células CAR-T están diseñadas para transportar moléculas receptoras sintéticas que atraviesan la membrana que utilizan su parte exterior para unirse a los antígenos de las células cancerosas, a lo que su parte interior responde activando un potente programa de destrucción de células tumorales. Sin embargo, no todos los pacientes responden igual de bien a las terapias con células CAR-T, y los inmunólogos del cáncer han estado tratando de averiguar qué es lo que hace que funcionen bien o fracasen.

A pesar de una incipiente comprensión de las diferencias entre las células T de los pacientes con cáncer y las células T de las personas sanas, estos conocimientos no se han tenido en cuenta en los procesos de fabricación de células CAR-T. Todos los procesos usan un tipo similar de estimulación con agonistas específicos de células T y citocinas inmunoestimulantes generales para crear productos de células CAR-T infusibles, independientemente de las variaciones en el fenotipo de las células T originales.

Ahora, una colaboración entre bioingenieros del Instituto Wyss de Ingeniería Biológicamente Inspirada en la Universidad de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson de Harvard (SEAS) dirigida por David Mooney, Ph.D. e inmunólogos del cáncer en el Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) dirigido por Catherine Wu, MD, Ph.D. ha demostrado que personalizar la estimulación de células CAR-T durante la fabricación puede mejorar significativamente la consistencia y la potencia de los productos de células CAR-T resultantes.

Mediante el uso de andamios imitadores de células presentadoras de antígenos artificiales (APC-ms), el equipo pudo ajustar los niveles de estimulación de células T para que coincidieran con el fenotipo de las células T obtenidas de pacientes con leucemia, y mejoró significativamente su ex vivo e in vivo. capacidades de eliminación de tumores. Los hallazgos se publican en Nature Communications .

Cortando las claves para terapias CAR-T personalizadas

El equipo investigó los fenotipos de las células T que aisló de muestras obtenidas de pacientes que padecían leucemia linfoblástica aguda (LLA) y leucemia linfoblástica crónica (LLC), así como de donantes sanos. A continuación, utilizaron APC-ms para proporcionar a las células T diferentes dosis de estimulación anti-CD3/anti-CD28 y, por lo tanto, crearon una biblioteca de células CAR-T.

Todos los productos de células CAR-T contenidos en la biblioteca se probaron nuevamente en busca de diferencias funcionales, incluida su capacidad para matar  in vitro. Los investigadores compararon directamente su enfoque con uno que se usa comúnmente en la fabricación de células CAR-T, que presenta los mismos antígenos en perlas magnéticas rígidas (Dynabeads) a las células T.

Un hallazgo clave fue que las células T de los pacientes con cáncer se sobreestimulaban mucho más fácilmente con las dosis de antígeno comúnmente utilizadas durante la fabricación de células CAR-T que las células T "sanas". Esto les hizo perder su funcionalidad, o quedar más "agotados" como dicen los inmunólogos, y disminuyó su capacidad de proliferación. Las células CAR-T no solo necesitan ser transformadas a un estado funcional sino también amplificadas por millones para poder eliminar las células tumorales y la metástasis en todo el cuerpo.

El enfoque de APC-ms funciona mucho más naturalmente que Dynabeads, porque los niveles altamente controlables de las señales de las células T están integrados en una bicapa lipídica, lo que permite que las células CAR-T las empujen y tiren de ellas como lo hacen las células T. La 'sinapsis inmunológica' entre ellos y las células presentadoras de antígenos cuando la estimulación de las células T es óptima.

De los estudios in vitro a la fabricación de células

Si bien el equipo no observó ninguna diferencia significativa entre las células CAR-T creadas a partir de muestras de pacientes con LLA y CLL, en general, su enfoque generó más células con un alto potencial citotóxico hacia las células tumorales, una proporción más equilibrada entre las células T CD8 + citotóxicas y las células T CD4 +. células que respaldan su función, y más células T de memoria que en sí mismas no son citotóxicas pero pueden activarse en respuestas posteriores.

En un estudio in vivo en ratones, los productos de células CAR-T infundidos creados con diferentes niveles de estimulación también exhibieron capacidades significativamente diferentes para controlar el linfoma de Burkitt que expresa CD19, con células nuevamente estimuladas a niveles más bajos de lo habitual durante la fabricación que muestran el mayor potencial.

Un modelo de prueba de concepto basado en la relación cuantificable entre el fenotipo de una muestra de sangre de células T y sus productos de células CAR-T, produjo una dosis óptima de estimulación de células T para la producción personalizada de células CAR-T. 

Dado que las muestras de células T siempre tienen "huellas dactilares" para marcadores importantes al comienzo del proceso de fabricación de células, se podrían diseñar estrategias similares para personalizar aún más la terapia utilizando el enfoque APC-ms.

Más información: David K. Y. Zhang et al, Enhancing CAR-T cell functionality in a patient-specific manner, Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-36126-7

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