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Un estudio dirigido por Trinity College Dublin ha descubierto nuevos objetivos terapéuticos potenciales para enfermedades inflamatorias o autoinmunes como el lupus, la artritis, la sepsis y la COVID-19.
08 marzo 2023.- La investigación, publicada en Nature , muestra que una enzima llamada fumarato hidratasa está presente en niveles bajos en macrófagos, una forma de glóbulo blanco, en la sangre de personas con lupus eritematoso sistémico y también en un modelo de laboratorio de sepsis. Se sabe que el fumarato, un subproducto químico del metabolismo mitocondrial, desencadena inflamación y está relacionado con el cáncer. La fumarato hidratasa actúa para descomponer el fumarato en malato. Los investigadores demostraron que cuando la enzima está presente en niveles más bajos en las células, aumenta la inflamación provocada por el fumarato. Nadie ha establecido antes una relación entre la fumarato hidratasa y los macrófagos inflamatorios y este proceso podría ser un objetivo para tratar enfermedades debilitantes como el lupus, que es una enfermedad autoinmune desagradable que daña varias partes del cuerpo, incluida la piel, los riñones y articulaciones. El equipo investigador también descubrió que cuando se reprime la fumarato hidratasa, ya sea de forma natural o en el laboratorio, las mitocondrias liberan ARN en la célula que puede unirse a dos proteínas inmunitarias clave, MDA5 y TLR7, y desencadenar la liberación de citocinas, otro tipo de proteína inflamatoria. Los autores del estudio creen que el fumarato podría aumentar el potencial eléctrico a través de la membrana mitocondrial y, por lo tanto, permitir la liberación de su ADN o ARN. Restaurar la fumarato hidratasa en estas enfermedades o atacar MDA5 o TLR7... presenta una perspectiva emocionante para las nuevas terapias antiinflamatorias que tanto se necesitan. En otro artículo, también publicado en la misma edición de Nature , otro equipo investigador informaron que la pérdida de actividad de fumarato hidratasa en el riñón desencadena la señalización oncogénica, demostrando que la pérdida de fumarato hidratasa cambia la morfología mitocondrial, libera ADN mitocondrial en la célula y desencadena una respuesta inflamatoria. La investigación sugiere la existencia de un mecanismo diferente para el escape del ARN o ADN mitocondrial hacia la célula para causar la inflamación. Investigaciones anteriores muestran que el fumarato tiene la capacidad de cambiar las proteínas al unirse al residuo de cisteína, un proceso conocido como succinación. Sugieren que la succinación de proteínas mitocondriales podría conducir a la formación de pequeñas vesículas derivadas de mitocondrias que permiten que el ARN mitocondrial escape hacia la célula. Este conjunto de resultados revela que los niveles elevados de fumarato intracelular inducen una remodelación de la red mitocondrial y la generación de vesículas derivadas de mitocondrias, lo que permite la liberación de ADN mitocondrial en el citosol y la posterior activación de la respuesta inmunitaria innata. |
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