La enfermedad de Alzheimer es en parte genética: estudiar los genes que retrasan el deterioro en algunos puede conducir a tratamientos para todos
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| Los investigadores se están concentrando en comprender qué funciona mal en el cerebro de las personas con la enfermedad de Alzheimer. Biblioteca de imágenes/fotografías científicas de Tek a través de Getty Images |
16 septiembre 2023.- Las enfermedades que son hereditarias suelen tener causas genéticas. Algunas son mutaciones genéticas que causan directamente la enfermedad si se heredan. Otros son genes de riesgo que afectan al cuerpo de una manera que aumenta la probabilidad de que alguien desarrolle la enfermedad. En la enfermedad de Alzheimer , las mutaciones genéticas en cualquiera de los tres genes específicos pueden causar la enfermedad, y otros genes de riesgo aumentan o disminuyen el riesgo de desarrollar Alzheimer.
Algunas mutaciones o variantes genéticas interactúan con otras alteraciones genéticas que conducen a la enfermedad de Alzheimer. En algunos casos, las alteraciones genéticas pueden interactuar con las variantes genéticas que causan el Alzheimer de una manera que resulta beneficiosa; en realidad, suprimen los cambios cerebrales patológicos a los que normalmente conducirían otras mutaciones. Estas variantes de genes protectores pueden ralentizar o prevenir drásticamente el deterioro cognitivo. En dos informes de casos recientes sobre la enfermedad de Alzheimer familiar, las mutaciones retrasaron los síntomas de la enfermedad durante décadas.
La hipótesis amiloide
A principios de la década de 1990, los científicos propusieron la hipótesis del amiloide para explicar cómo se desarrolla la enfermedad de Alzheimer. Los primeros cambios neuropatológicos detectados en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer fueron la formación de placas amiloides , grupos de fragmentos de proteínas llamados beta-amiloide. Se pensaba que otros cambios en el cerebro de la persona con Alzheimer, como la acumulación de otro tipo de proteína anormal llamada ovillos neurofibrilares, se desarrollaban más adelante en el curso de la enfermedad.
El beta-amiloide comienza a acumularse en el cerebro hasta 15 años antes de que surjan los síntomas. Los síntomas se correlacionan con la cantidad de ovillos neurofibrilares en el cerebro: cuantos más ovillos, peor es la cognición. Los investigadores han intentado determinar si prevenir o eliminar las placas amiloides del cerebro sería un tratamiento eficaz.
Imagínese el entusiasmo de la comunidad científica en la década de 1990 cuando los investigadores identificaron tres genes diferentes que causaban la enfermedad de Alzheimer familiar, y los tres estaban relacionados con el beta-amiloide.
El primero fue el gen de la proteína precursora de amiloide . Este gen dirige a las células a producir la proteína precursora de amiloide, que se descompone en fragmentos más pequeños, incluido el beta-amiloide que forma placas de amiloide en el cerebro.
El segundo gen se denominó presenilina 1, o PSEN-1 , una proteína necesaria para cortar la proteína precursora en beta-amiloide.
El tercer gen, presenilina 2 o PSEN-2 , está estrechamente relacionado con PSEN-1 pero se encuentra en un número menor de familias con enfermedad de Alzheimer familiar.
Estos hallazgos agregaron fuerza a la explicación de la enfermedad por la hipótesis amiloide. Sin embargo, en las últimas décadas se ha desarrollado incertidumbre y oposición a la hipótesis del amiloide . Esto estuvo en parte relacionado con el reconocimiento de que varios otros procesos (ovillos neurofibrilares, inflamación y activación del sistema inmunológico) también están involucrados en la neurodegeneración observada en el Alzheimer.
La hipótesis también recibió un importante rechazo después de que muchos ensayos clínicos que intentaban bloquear los efectos del amiloide o eliminarlo del cerebro fracasaran . En algunos casos, los tratamientos tuvieron efectos secundarios importantes. Algunos investigadores han presentado fuertes defensas de la hipótesis. Pero hasta que un ensayo clínico basado en la hipótesis del amiloide pueda mostrar resultados definitivos, la incertidumbre persistirá.
Descubrimientos genéticos con implicaciones terapéuticas
La gran mayoría ( más del 90% ) de los casos de Alzheimer ocurren en la vejez, y la prevalencia de la enfermedad aumenta progresivamente a partir de los 65 años. Estos casos son en su mayoría esporádicos y no hay antecedentes familiares claros de Alzheimer.
Sin embargo, un número relativamente pequeño de familias tiene una de las tres mutaciones genéticas conocidas que provocan la transmisión de la enfermedad. En el Alzheimer familiar , el 50% de cada generación heredará el gen mutado y desarrollará la enfermedad mucho antes, generalmente entre los 30 y los 50 años.
En 2019 y 2023, los investigadores identificaron cambios en al menos otros dos genes que retrasaron notablemente la aparición de los síntomas de la enfermedad en personas con mutaciones familiares de la enfermedad de Alzheimer. Estos genes mutados se encontraron en una familia muy numerosa en Colombia cuyos miembros tendían a desarrollar síntomas de Alzheimer a los 40 años.
Una mujer de la familia portadora de un gen PSEN-1 mutado no tuvo ningún síntoma cognitivo hasta los 70 años. Un análisis genético mostró que tenía una mutación adicional en una variante del gen que codifica una proteína llamada apolipoproteína E o ApoE. Los investigadores creen que la mutación, llamada variante de Christchurch , que lleva el nombre de la ciudad de Nueva Zelanda donde se descubrió la mutación por primera vez, es responsable de interferir y ralentizar su enfermedad.
Es importante destacar que su cerebro tenía una gran cantidad de placa amiloide pero muy pocos ovillos neurofibrilares. Esto sugiere que el vínculo entre los dos se rompió y que la cantidad suprimida de ovillos neurofibrilares también ralentizó la pérdida cognitiva.
En mayo de 2023, los investigadores informaron que dos hermanos de la misma familia numerosa tampoco desarrollaron problemas de memoria hasta los 60 o 70 años y se descubrió que portaban una mutación en un gen que codifica una proteína llamada reelina. Los estudios en ratones sugieren que la reelina tiene efectos protectores contra la deposición de placa amiloide en el cerebro. En el cerebro de estos pacientes, al igual que en el paciente que tenía la variante de Christchurch, había extensas placas amiloides pero muy pocos ovillos neurofibrilares. Esta observación confirmó que los ovillos son responsables de la pérdida cognitiva y que hay varias formas de "desconectar" la acumulación de ovillos amiloides y neurofibrilares.
Encontrar medicamentos que puedan imitar los efectos protectores de la variante de Christchurch o la mutación reelina podría ayudar a retrasar los síntomas de la enfermedad de Alzheimer en todos los pacientes. Dado que la gran mayoría del Alzheimer no familiar se manifiesta después de los 70 o 75 años, un retraso de 10 años en la aparición de los primeros síntomas del Alzheimer podría tener un efecto masivo en la disminución de la prevalencia de la enfermedad .
Estos hallazgos demuestran que el Alzheimer puede retardarse y, con suerte, conducirán a nuevas terapias adicionales que algún día puedan no sólo tratar la enfermedad sino también prevenirla.
Comienza y se detiene
A pesar de más de 20 años de dudas y fracasos terapéuticos, en los últimos años se han visto resultados positivos de tres tratamientos diferentes (aducanumab, lecanemab y donanemab) que eliminan las placas amiloides y retardan hasta cierto punto la pérdida de la función cognitiva. Aunque todavía se debate hasta qué punto la desaceleración del deterioro es clínicamente significativa, estos éxitos parecen respaldar la hipótesis del amiloide. También sugieren que se necesitarán otras estrategias para un tratamiento óptimo.
La aprobación en 2021 por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) del primer tratamiento con anticuerpos para el Alzheimer, aducanumab, vendido bajo la marca Aduhelm , fue controvertida. Sólo uno de los dos ensayos clínicos que probaron su seguridad y eficacia en personas arrojó resultados positivos. La FDA aprobó el medicamento sobre la base de ese único estudio mediante un proceso de aprobación acelerado en el que los tratamientos que satisfacen una necesidad clínica no cubierta pueden recibir una aprobación acelerada.
El segundo anticuerpo, lecanemab, vendido como Leqembi , fue aprobado en enero de 2023 mediante la misma vía de aprobación acelerada. Luego se aprobó plenamente en julio de 2023.
El tercer anticuerpo, donanemab, completó con éxito un ensayo clínico de fase tres y está a la espera de más datos de seguridad. Cuando se presente a la FDA, la agencia considerará el medicamento para su aprobación.
Fuente: Steven DeKosky. Profesor de Neurología y Neurociencia, Universidad de Florida
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