¿Repensar el cáncer? Un estudio revela el papel de la proteína mutante en el crecimiento tumoral
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| Por primera vez, los investigadores han identificado cómo la proteína p53 mutada impulsa el crecimiento del cáncer |
Un nuevo estudio ha resuelto, por primera vez, el debate sobre cómo una proteína mutada presente en la mitad de todos los cánceres humanos impulsa el crecimiento tumoral. El descubrimiento no sólo facilitará un replanteamiento de la forma en que se trata el cáncer, sino que también puede conducir a terapias nuevas y mejoradas.
28 noviembre 2023.- Normalmente, el gen TP53 proporciona instrucciones para producir la proteína p53, que desempeña un papel fundamental en la reparación o, si no se puede reparar, en la destrucción del ADN celular dañado. Es un supresor de tumores, regula la división celular y evita que las células proliferen demasiado rápido o de forma descontrolada.
Las mutaciones de p53 se encuentran en la mitad de todos los cánceres humanos y pueden ser provocadas por factores ambientales, como la exposición a la radiación ultravioleta, o hereditarias.
Sin embargo, existen opiniones contradictorias sobre si la mutación crea una pérdida o una ganancia de función en p53. La pérdida de función significaría que la proteína no regula las respuestas celulares que previenen el desarrollo y crecimiento del tumor; La ganancia de función conduciría a una proteína sobrealimentada que ayuda a las células cancerosas a sobrevivir y proliferar.
En un nuevo estudio, investigadores del Instituto Walter y Eliza Hall (WEHI) de Australia, en colaboración con la Universidad de Trento en Italia, han resuelto el debate y han descubierto, por primera vez, qué rasgos de la proteína p53 mutante son críticos para impulsar crecimiento del cáncer.
Los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR/Cas9 para inactivar genéticamente 12 genes mutantes TP53 distintos que, según se informa, engendran actividades de ganancia de función en líneas celulares de cáncer humano. Descubrieron que la eliminación del p53 mutante no tenía ningún impacto en la supervivencia o proliferación in vitro de las líneas celulares cancerosas analizadas. Tampoco afectó el contenido o la actividad mitocondrial ni los niveles intracelulares de especies reactivas de oxígeno (ROS); El aumento del metabolismo celular y los altos niveles intracelulares de ROS son características del cáncer.
Se ha informado que los efectos de ganancia de función del p53 mutante ayudan a las células cancerosas a adaptarse a tensiones como la falta de nutrientes o generar resistencia a agentes anticancerígenos. Cuando los investigadores privaron de nutrientes a las células con TP53 eliminado y las expusieron a varios medicamentos de quimioterapia, observaron que no era necesaria la expresión sostenida de p53 mutado para que las células cancerosas se adaptaran.
El xenoinjerto de líneas celulares de cáncer humano y de ratón y de organoides derivados de cáncer de colon de pacientes en ratones inmunodeficientes (considerado el modelo estándar de oro para estudiar el crecimiento de tumores humanos) reveló que la eliminación del p53 mutante no afectó el crecimiento del tumor ni la metástasis. Además, restaurar las funciones normales de p53, que se pierden cuando la proteína muta, redujo el crecimiento del cáncer en modelos preclínicos.
Para ir más allá de su estudio, los investigadores extrajeron los datos del Mapa de Dependencia del Cáncer (DepMap), un proyecto en curso para identificar genes relacionados con el cáncer, para examinar el efecto de eliminar el mutante TP53 en el crecimiento y la supervivencia de 391 tipos diversos de cáncer humano . líneas celulares. Esto demostró "inequívocamente" que la eliminación del mutante TP53 no afectó el crecimiento de ninguna de estas líneas celulares cancerosas.
"Nuestros hallazgos indican que esta vía terapéutica ya no tiene ningún mérito y la atención debe centrarse en restaurar la función perdida de la proteína mutante y su capacidad normal de supresión de tumores", dijeron los autores del estudio.
Los investigadores dicen que sus hallazgos podrían evitar que se desperdicien cientos de millones de dólares en el desarrollo de medicamentos ineficaces.
El estudio fue publicado en la revista Cancer Discovery .
Fuente: WEHI
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