Identificados medicamentos que pueden revertir la confusión mental causada por COVID-19
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| Los investigadores han utilizado organoides cerebrales cultivados en laboratorio, como el que se muestra aquí, para identificar medicamentos para revertir el envejecimiento cerebral prematuro causado por la infección por COVID-19. AIBN/UQ |
Al experimentar con minicerebros y ratones cultivados en laboratorio, los investigadores descubrieron que la infección por SARS-CoV-19 puede hacer que se acumulen células 'zombis', lo que contribuye a la confusión mental asociada con el COVID prolongado, y han identificado medicamentos que pueden revertir este virus. envejecimiento prematuro relacionado.
23 noviembre 2023.- Aunque es principalmente un patógeno viral respiratorio, en la fase posaguda se ha demostrado que el SARS-CoV-2 produce una variedad de complicaciones neurológicas. El COVID prolongado, a menudo asociado con deterioro cognitivo o confusión mental, es una complicación notable que está respaldada por amplia evidencia de cambios estructurales significativos en los cerebros de los pacientes con COVID-19.
Si bien la investigación respalda el papel de las células senescentes o 'zombis' (células que han dejado de dividirse) en el impulso de enfermedades neurodegenerativas y el deterioro cognitivo observado en el envejecimiento, se desconoce su contribución al envejecimiento cerebral relacionado con la COVID. Esto llevó a investigadores del Instituto Australiano de Bioingeniería y Nanotecnología (AIBN) de la Universidad de Queensland (UQ) a estudiar el efecto de diferentes variantes del SARS-CoV-2 en el tejido cerebral y buscar fármacos que pudieran revertir el proceso.
Descubrieron que el COVID-19 acelera la presencia de células 'zombis' o senescentes, que se acumulan de forma natural y gradual en el cerebro a medida que envejecemos. Se sabe que las células senescentes provocan inflamación y degeneración de los tejidos, dejando a los pacientes expuestos a deterioros cognitivos como confusión mental y pérdida de memoria.
Los investigadores plantearon la hipótesis de que la senescencia inducida por el SARS-CoV-2 en el cerebro se asociaba con los efectos neuroinflamatorios del virus durante la fase aguda. Para probar su hipótesis, analizaron los cerebros de pacientes que habían muerto después de una COVID-19 grave o por causas no infecciosas ni neurológicas. Encontraron un número siete veces mayor de células positivas para la proteína p16 en el cerebro de pacientes con COVID-19 en comparación con los controles. La senescencia celular se caracteriza a menudo por la expresión de p16, y los hallazgos sugirieron un papel potencial del SARS-CoV-2 en el desencadenamiento de la senescencia celular, lo que podría contribuir al deterioro cognitivo y acelerar los procesos neurodegenerativos asociados con la COVID prolongada.
Luego, generaron organoides cerebrales, modelos de minicerebro fabricados en laboratorio, a partir de células madre embrionarias y envejecieron fisiológicamente los organoides durante ocho meses antes de probar la eficacia de los senolíticos o fármacos que eliminan las células senescentes. Se utilizaron organoides cerebrales para examinar una variedad de terapias, buscando alguna capaz de eliminar esas células senescentes.
Identificaron cuatro fármacos que eliminaban selectivamente las células senescentes: navitoclax, ABT-737, fisetina y una combinación de dasatinib y quercetina (D+Q). Navitoclax y ABT-737 inhiben la proteína Bcl-2, que induce la apoptosis o muerte celular programada en células senescentes. Fisetina y D+Q atraviesan la barrera hematoencefálica y eliminan las células senescentes del cerebro. Los organoides envejecidos fueron expuestos a dos dosis (una cada dos semanas) de navitoclax, ABT-737 o D+Q, después de lo cual fueron sometidos a un análisis de secuenciación masiva de ARN.
En comparación con navitoclax y ABT-737, D+Q tuvo un efecto de espectro más amplio, mitigando múltiples vías proinflamatorias características de la senescencia celular. Además de actuar como senolítico, el tratamiento con D+Q en organoides de nueve meses revirtió su edad de expresión genética a niveles comparables a los de sus homólogos de ocho meses. Los cambios en la expresión genética causados por el tratamiento con D+Q se correlacionaron positivamente con las características de las intervenciones que prolongan la vida, como la restricción calórica, lo que indica el papel promotor de la salud del fármaco al abordar la senescencia celular. En resumen, el tratamiento rejuveneció el tejido cerebral de los organoides.
Además del envejecimiento normal del cerebro, los investigadores infectaron los organoides cerebrales con variantes del SARS-CoV-2 y descubrieron que conducían a un aumento significativo de la senescencia celular, en particular la variante Delta. El tratamiento de los organoides infectados con senolíticos mostró una marcada pérdida de expresión del ARN viral del SARS-CoV-2.
Se necesita más investigación para comprender completamente los mecanismos en juego, pero este estudio marca un importante paso adelante en nuestro conocimiento de la intrincada relación entre las infecciones virales, el envejecimiento y el bienestar neurológico, dijeron los autores del estudio.
Los investigadores dicen que el uso de organoides cerebrales les permitió realizar investigaciones éticas que serían prácticamente difíciles en sujetos humanos, y que el mismo método podría usarse para estudiar otras enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la senescencia.
El estudio fue publicado en la revista Nature Aging .
Fuente: Universidad de Queensland
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