COVID-19. La vacuna de ARN autocopiante obtiene la primera aprobación

La vacuna de ARN autocopiante obtiene la primera aprobación, ARNsa

 

Las vacunas de ARN autoamplificadas se sumarán al arsenal de inyecciones de ARN mensajero convencionales. Fuente: Pascal Pochard-Casabianca/AFP vía Getty

Los investigadores miran hacia los usos y beneficios potenciales de una tecnología que lleva más de 20 años en desarrollo

08 diciembre 2023.- La aprobación de otra vacuna basada en ARN para la COVID-19 podría no parecer trascendental. Pero el respaldo la semana pasada por parte de las autoridades japonesas a una vacuna contra el SARS-CoV-2 construida utilizando una forma de ARN que puede hacer copias de sí mismo dentro de las células (el primer ARN "autoamplificador" (ARNsa) que recibió aprobación regulatoria total en cualquier parte del mundo, marca un avance fundamental.

La nueva plataforma de vacunas podría proporcionar una potente defensa contra diversas enfermedades infecciosas y cánceres. Y como podría usarse en una dosis más baja, podría tener menos efectos secundarios que otros tratamientos con ARN mensajero (ARNm).

Cuando se utilizó como refuerzo en pruebas clínicas, la vacuna recientemente autorizada, ARCT-154, desarrollada por Arcturus Therapeutics en San Diego, California, y su socio CSL, una empresa de biotecnología con sede en Melbourne, Australia, desencadenó niveles más altos de anticuerpos que combaten el virus. 1 que circuló por el cuerpo durante más tiempo que una vacuna estándar de ARNm contra el COVID-19.

Los investigadores llevan más de 20 años intentando hacer realidad las vacunas de ARNsa. 

Las inyecciones convencionales de COVID-19 basadas en ARNm consisten principalmente en instrucciones genéticas para una proteína viral rodeadas de secuencias reguladoras. La maquinaria de una célula produce la proteína mientras persistan estas instrucciones, y esa proteína, conocida como antígeno, estimula una respuesta inmune. Por el contrario, las inyecciones de ARNsa van un paso más allá al integrar los genes necesarios para la replicación y síntesis del ARN que codifica el antígeno, estableciendo efectivamente una imprenta biológica para fabricar la vacuna dentro de las células.

Comparación de estrategias de vacunas: infografía que compara una vacuna de ARN convencional con una vacuna de ARN autorreplicante.

Fuente: Nik Spencer/ Nature , adaptado de “Cómo COVID desbloqueó el poder de las vacunas de ARN”

En el caso de ARCT-154, el antígeno es una proteína de superficie llamada pico que expresa el SARS-CoV-2. La maquinaria de replicación se toma de un virus natural, un patógeno transmitido por mosquitos conocido como virus de la encefalitis equina venezolana que causa una inflamación cerebral mortal en caballos y humanos. En particular, los científicos de Arcturus han eliminado genes clave de la columna vertebral de la secuencia viral, haciendo así que el sistema no sea infeccioso y sea seguro para su uso en humanos.

La gente suele pensar que la plataforma de la vacuna ARNsa es simplemente una variación de las inyecciones convencionales de ARNm, “pero en la práctica no lo es”.

Debido a su naturaleza similar a un virus, el ARNsa interactúa con el sistema inmunológico de maneras distintivas que podrían resultar beneficiosas en una variedad de escenarios de enfermedades. Cuando se trata de prevenir infecciones, por ejemplo, sus capacidades de autoamplificación podrían permitir el uso de dosis de vacuna más bajas.

ARCT-154 requiere entre una décima y una sexta parte de la vacuna por persona que otras inyecciones de refuerzo contra el COVID-19 basadas en ARN. Reducir la cantidad de vacuna administrada en cada inyección debería dar como resultado menores costos de producción. Y aunque el perfil de efectos secundarios de ARCT-154 parece comparable al de una inyección de ARNm convencional 1 , es concebible que los beneficios de las dosis más pequeñas de la plataforma ayuden a mitigar la gravedad de los dolores, fiebres, escalofríos y otros síntomas conocidos como reactogenicidad.

Estas reacciones desagradables siguen siendo un impedimento considerable para que las personas reciban vacunas basadas en ARNm. Considere la vacuna contra la influenza estacional. Las inyecciones existentes que utilizan tecnología de vacunas más antigua solo causan reacciones leves. En la actualidad, varias vacunas contra la gripe convencionales basadas en ARNm están avanzando a través de ensayos clínicos y están mostrando signos prometedores de provocar más anticuerpos protectores que las vacunas existentes. Sin embargo, sus perfiles de efectos secundarios todavía dejan margen de mejora. La dosis más baja de las vacunas ARNsa podría ayudar a resolver algunos de los problemas de reactogenicidad.

Los frutos de la fortaleza

La plataforma de la vacuna ARNsa tiene algunas desventajasDebido a las instrucciones genéticas agregadas, las inyecciones tienden a contener secuencias más largas (generalmente al menos tres veces la longitud de lo que se usa en las inyecciones de ARNm convencionales), lo que agrega complejidad al proceso de fabricación.

También interactúan con el sistema inmunológico de maneras intrincadas, por ejemplo, formando intermediarios de replicación que ayudan a estimular vías beneficiosas de señalización inmunológica. Sin embargo, una estimulación excesiva puede resultar contraproducente, incluso cuando la vacuna incita al sistema inmunológico a bloquear la replicación del ARN, anulando así sus beneficios.

La industria biotecnológica ha intentado durante décadas lograr el equilibrio adecuado. De 2003 a 2010, por ejemplo, una empresa llamada AlphaVax, con sede en Research Triangle Park, Carolina del Norte, realizó ensayos de candidatas a vacunas de ARNsa para una variedad de enfermedades infecciosas y cánceres. AlphaVax finalmente cerró por “razones comerciales” después de no poder asegurar más inversiones.

Con la aprobación para ARCT-154 asegurada en Japón, sus desarrolladores ahora están buscando autorización en Europa. Se espera una decisión regulatoria el próximo año.

Más de una docena de candidatas a vacunas de ARNsa se encuentran actualmente en ensayos clínicos para una variedad de aplicaciones, desde vacunas contra el herpes zóster y la gripe hasta vacunas terapéuticas contra el cáncer. Pero los investigadores ya están considerando aplicaciones más amplias de la plataforma. Por ejemplo, esta tecnología podría usarse algún día para producir proteínas terapéuticas dentro del cuerpo.

Actualmente, las plantas de fabricación utilizan biorreactores para producir dichas proteínas, que luego se inyectan en las personas que necesitan el tratamiento. En los últimos meses, dos grupos independientes (uno en el que participa el equipo de Smith en VLP Therapeutics 2 y el otro en el que participan Ginstaff y sus colegas de la Universidad de Boston 3 ) han publicado preimpresiones que describen cómo la alteración de la columna vertebral química del ARNsa puede disminuir la capacidad de activación inmunológica de la tecnología.  Se utilizan comúnmente ajustes químicos similares en las vacunas de ARNm convencionales, pero no en ARCT-154 ni en la mayoría de los demás productos de ARNsa.

Referencias

  1. 1. Oda, Y. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/2023.07.13.23292597 (2023).

  2. 2. Komori, M. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.11.01.565056 (2023).

  3. 3. McGee, J. E. et al. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.09.15.557994 (2023).

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