Las terapias de edición de ARN cobran impulso
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| Las herramientas para editar el ARN mensajero (ilustración del artista) se promocionan como más seguras y flexibles que el sistema CRISPR-Cas9, que cambia el genoma mismo. Fuente: Christoph Burgstedt/Biblioteca de fotografías científicas |
Recientemente, dos terapias de edición de ARN para enfermedades genéticas obtuvieron aprobación para ensayos clínicos, lo que genera esperanzas de tratamientos más seguros.
19 febrero 2024.- La edición de ARN está ganando impulso. Después de décadas de investigación básica sobre cómo manipular esta compleja molécula, al menos tres terapias basadas en la edición de ARN han entrado en ensayos clínicos o han recibido aprobación para hacerlo. Son los primeros en alcanzar este hito.
Los defensores de la edición de ARN han argumentado durante mucho tiempo que podría ser una alternativa más segura y flexible a las técnicas de edición del genoma como CRISPR , pero plantea importantes problemas técnicos.
Los científicos afirman que el lanzamiento de ensayos en humanos indica la creciente madurez y aceptación del campo. Existe una comprensión mucho mayor de la tecnología de ARN, y eso se ha visto parcialmente mejorado por la vacuna de ARN y la pandemia de COVID. El ARN se considera ahora una molécula terapéutica muy importante.
Trabajo temporal
El ARN desempeña un papel crucial en la síntesis de proteínas: la información genética codificada en el ADN se transcribe en ARN mensajero (ARNm) antes de traducirse en proteínas. Las moléculas de ARN están compuestas de bloques de construcción llamados nucleótidos, cada uno de los cuales contiene una de cuatro bases o letras.
Las técnicas de edición de ARN tienen como objetivo compensar mutaciones dañinas cambiando la secuencia del ARN, lo que permite sintetizar proteínas normales. La edición de ARN también puede aumentar la producción de proteínas beneficiosas.
A diferencia de la edición del genoma CRISPR, la edición del ARN no cambia los genes. Tampoco introduce cambios permanentes, porque las moléculas de ARN son transitorias. Esto significa que la duración del efecto terapéutico podría ser más corta.
Pero esa fugacidad podría ofrecer ventajas de seguridad. Un riesgo de las terapias CRISPR son los efectos fuera del objetivo o cambios no deseados fuera de la región genómica objetivo. Un efecto fuera del objetivo en el ADN es potencialmente bastante peligroso. En el ARN, no lo es tanto.
Una letra a la vez
Un enfoque común de edición de ARN, la edición de base única, aprovecha una enzima que ya se encuentra en las células: la adenosina desaminasa que actúa sobre el ARN (ADAR). Esta enzima intercambia una base llamada adenina en la secuencia de ARN por una base llamada inosina.
Wave Life Sciences en Cambridge, Massachusetts, está explorando la edición de base única para tratar un trastorno genético llamado deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD), que puede dañar los pulmones y el hígado. La enfermedad reduce la producción de AAT, una proteína producida en las células del hígado que protege los pulmones del daño causado por la inhalación de aire contaminado u otros irritantes.
El producto de Wave es una cadena corta de nucleótidos que dirige las enzimas ADAR naturales para cambiar una letra específica en cada molécula de ARNm para corregir la mutación que afecta la producción de AAT.
En ratones, el fármaco editó alrededor del 50% del ARNm objetivo en las células del hígado, lo que es suficiente para producir efectos terapéuticos. El ensayo clínico del fármaco por parte de la compañía comenzó en diciembre pasado en el Reino Unido y Australia, y evaluará la seguridad del fármaco y otras características.
Editar párrafos completos
Otro enfoque, llamado edición de exones de ARN, cambia miles de letras genéticas en una molécula de ARN a la vez, en lugar de cambiar solo una letra. La edición de Exon es similar a editar un párrafo completo en lugar de corregir un error tipográfico. Esta tecnología es particularmente importante para los trastornos causados por múltiples mutaciones en el genoma de una persona. Este tipo de conjuntos de mutaciones son difíciles de abordar con cambios de una sola base.
La técnica se dirige al pre-ARNm, que se transcribe a partir del ADN y luego se procesa para producir ARNm. El pre-ARNm incluye exones (partes de la transcripción de ARN que contienen instrucciones para producir proteínas) e intrones, que no contienen dichas instrucciones. A través de un mecanismo llamado empalme de ARN, los intrones se cortan del pre-ARNm y los exones se unen para formar el ARNm final, que se traduce en proteína.
Empresas como Ascidian Therapeutics en Boston, Massachusetts, están aprovechando el proceso de empalme de ARN para eliminar exones que contienen mutaciones y reemplazarlos por exones sanos. El mes pasado, Ascidian recibió la aprobación de la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA) para un ensayo clínico de un editor de exones para tratar la enfermedad de Stargardt, que causa la pérdida de la visión. Las personas que padecen la enfermedad tienen varias mutaciones en un solo gen, lo que lleva a la producción de una proteína defectuosa que normalmente protege la retina.
La terapia de Ascidian se basa en un segmento de ADN diseñado que se introduce en las células y produce exones de ARN normales. Estos reemplazan a los mutados durante el proceso de empalme, lo que da como resultado proteínas funcionales. El ADN también produce secuencias de ARN que facilitan la edición de exones.
ARN que anula el cáncer
El potencial de las terapias basadas en ARN no se limita a las enfermedades genéticas. Rznomics, una empresa biofarmacéutica de Seongnam, Corea del Sur, está probando un editor de ARN para tratar el carcinoma hepatocelular, el tipo más común de cáncer de hígado. En septiembre de 2022, la compañía inició un ensayo clínico en Corea del Sur, que pretende expandir a nivel internacional.
El enfoque de Rznomics implica el empalme del ARNm, pero, a diferencia del método de Ascidian, no utiliza la maquinaria de empalme propia de la célula. En cambio, la empresa optó por una ribozima natural, una molécula de ARN que puede inducir el empalme en regiones objetivo del ARNm.
Los investigadores diseñaron las ribozimas para abrir los ARNm en las células tumorales e insertar una carga letal: una secuencia de ARN que se traduce en una proteína que genera una toxina que induce la muerte celular. Cuando las células cancerosas circundantes entran en contacto con estas células, la toxina se propaga, promoviendo también su muerte. Esta molécula terapéutica reemplaza una secuencia de ARN asociada con el crecimiento tumoral.
El uso del método de empalme contra más de una enfermedad es muy interesante. Abre toda una nueva gama de posibilidades de tratamiento para cosas que de otro modo no podrían tratarse.
Fuente: Nature
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