La ciencia más reciente sobre el colesterol
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| Fuente: Daniel García |
18 febrero 2024.- Aproximadamente una de cada cinco personas tiene la desafortunada predisposición a heredar niveles altos de lipoproteína (a) y no hay nada que puedan hacer para combatirla, pero pronto eso podría cambiar. Los científicos están investigando medicamentos que puedan reducir la lipoproteína (a), así como otros enfoques que podrían reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular más que medicamentos como las estatinas.
Las estatinas, aprobadas a fines de la década de 1980 para reducir los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), han sido una herramienta que salva vidas: reducen el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular hasta en un 50 por ciento para los más de 200 millones de personas en todo el mundo que toman las estatinas. medicamentos. Sin embargo, incluso quienes toman estatinas siguen padeciendo enfermedades cardíacas y algunos aún mueren.
Las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la principal causa de muerte en todo el mundo . Es evidente que algo falta en el panorama del colesterol.
El panorama que hoy se perfila incorpora no sólo el colesterol LDL malo y el colesterol bueno de lipoproteínas de alta densidad (HDL), sino también la lipoproteína(a) y una sustancia poco conocida llamada “colesterol remanente”. Los investigadores médicos apuntan a minimizar todos estos excepto el HDL. Y el colesterol HDL en sí, aunque todavía se entiende que es beneficioso, ha resultado ser más complejo de lo previsto. Varios intentos de elevar los niveles de HDL no han mejorado la salud de las personas más allá de lo que ya logran las estatinas.
Sin embargo, a pesar de esta y otras decepciones en las que los medicamentos no han dado los resultados esperados, muchos investigadores se sienten optimistas sobre los tratamientos que se encuentran actualmente en ensayos clínicos.
COLESTEROL "LDL"
Aunque tiene mala reputación entre quienes se preocupan por su salud, el colesterol desempeña funciones importantes en nuestro cuerpo: ayuda a controlar la estabilidad y fluidez de las membranas celulares y es un ingrediente inicial importante para producir hormonas como la testosterona y el estrógeno.
Lo que importa para nuestra salud es la compañía que hace la molécula de colesterol cuando viaja.
Su naturaleza cerosa significa que no puede mezclarse bien con el agua, por lo que no puede pasar por el torrente sanguíneo por sí solo: las moléculas de colesterol solitarias se separarían, como lo hace el aceite en el agua. La solución del colesterol consiste en unirse a complejos de proteínas y grasas, llamados lipoproteínas, que lo transportan. Estos portadores de lipoproteínas incluyen LDL, HDL y otros tipos. El colesterol, además de carga, también es parte estructural de estos transportadores.
Las lipoproteínas se producen en el intestino y el hígado y transportan colesterol y grasa a los tejidos del cuerpo. La grasa va a los músculos, para ser utilizada como energía, o al tejido adiposo para su almacenamiento. El colesterol se deposita en los tejidos para incorporarse a las membranas celulares o convertirse en hormonas. El colesterol también puede regresar al hígado, donde puede almacenarse, incorporarse a nuevas lipoproteínas, convertirse en ácidos biliares utilizados por el sistema digestivo para descomponer las grasas o enviarse para ser excretado.
Cuando las partículas transportadas desde el hígado han eliminado la mayor parte de sus grasas, se convierten en partículas de LDL, que todavía están repletas de colesterol. El problema ocurre cuando estas partículas de LDL, en lugar de regresar al hígado para ser recicladas, se introducen en las paredes de los vasos sanguíneos y se modifican químicamente. Allí, incitan o exacerban una reacción inmune llamada inflamación. En respuesta, las células inmunitarias entran para comer partículas de LDL, pero si comen demasiado, pueden quedarse atascadas en la pared de los vasos sanguíneos. Esto forma el comienzo de una placa aterosclerótica.
Con el tiempo, esa placa acumula más colesterol, más grasa y más células inmunitarias, lo que reduce el espacio a través del cual la sangre puede fluir y llevar oxígeno a los tejidos. Si una placa limita el suministro de sangre al corazón, podría causar un dolor en el pecho llamado angina. Una placa también puede provocar la formación de un coágulo de sangre, que puede desprenderse y obstruir los vasos en otras partes. El coágulo podría provocar un derrame cerebral por ejemplo, o un ataque cardíaco.
Hoy en día, está claro que cuanto menos colesterol LDL haya en el torrente sanguíneo, mejor. Las estatinas son buenas para lograr esto, reduciendo los niveles de colesterol LDL hasta aproximadamente la mitad. Y para aquellos que necesitan un efecto mayor, o que no pueden tolerar las estatinas (el dolor o la debilidad muscular son un efecto secundario ocasional), existen medicamentos más nuevos.
LIPOPROTEÍNA (a)
Pero estos tratamientos para el colesterol LDL generalmente no hacen mucho contra los niveles de lipoproteína (a), pronunciada "lipoproteína-a pequeña". Esta sustancia, compuesta de partículas de colesterol LDL más una proteína adicional, la apolipoproteína(a), es misteriosa: los científicos no saben cuál es su función natural, aunque como la apolipoproteína(a) tiene cierta similitud con una proteína implicada en la coagulación de la sangre, podría tener un papel en la curación de heridas . Pero no puede ser tan importante para la supervivencia animal: curiosamente, el gen que lleva instrucciones para producir apolipoproteína(a) se encuentra sólo en ciertos primates . (Un gen similar evolucionó en los erizos).
Tampoco está claro por qué la lipoproteína (a) es una versión tan mala del colesterol, pero claramente no sirve para nada la mayor parte del tiempo. Lleva colesterol a las paredes de los vasos sanguíneos como lo hace el LDL, promueve la coagulación sanguínea que bloquea las arterias y puede causar inflamación y aumentar el riesgo de coágulos. Y si su lipoproteína(a) está alta, es un problema serio ya que las estatinas no lo calman, el ejercicio no lo calma y la dieta no lo calma.
Algunos de los medicamentos más nuevos para reducir el colesterol LDL pueden reducir un poco el colesterol lipoproteína (a), pero probablemente no lo suficiente como para reducir significativamente el riesgo cardiovascular. Lo único que los médicos pueden hacer, en casos extremos, es administrar periódicamente un procedimiento de limpieza de la sangre llamado aféresis para eliminar la lipoproteína (a).
Durante mucho tiempo, los médicos ignoraron la lipoproteína(a). Eso puede estar a punto de cambiar ahora que varios grupos están probando medicamentos dirigidos a esta sustancia.
Muchos de estos medicamentos experimentales utilizan tecnología genética para silenciar el gen de la apolipoproteína (a). En un puñado de estudios pequeños, en los que participaron desde decenas hasta unos pocos cientos de sujetos cada uno, diferentes terapias silenciadoras de la apolipoproteína(a) redujeron los niveles de lipoproteína(a) en niveles variables, desde ningún cambio hasta un 92 por ciento . Pero aún no se sabe si reducir la lipoproteína (a) realmente reducirá los problemas cardiovasculares.
El estudio HORIZON de Cho, el más avanzado, está probando un tratamiento de silenciamiento del gen de la lipoproteína (a) en comparación con un placebo en más de 8.300 personas con niveles altos de lipoproteína (a) y antecedentes de problemas cardíacos como ataques cardíacos o accidentes cerebrovasculares. La esperanza es que la reducción de la lipoproteína (a) reduzca la tasa de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, la necesidad de un procedimiento médico para mejorar el flujo sanguíneo y la muerte, pero no se espera que HORIZON tenga resultados hasta 2025 . Otro ensayo en el que participa Gaba, llamado OCEAN(a)-Outcomes, está probando un enfoque similar en unas 6.000 personas, pero no se espera que se complete hasta finales de 2026.
COLESTEROL "HDL"
Así como la lipoproteína (a) y el colesterol LDL son conocidos como los malos, el colesterol HDL ha sido considerado durante mucho tiempo como el bueno. Se cree que las partículas HDL ayudan a eliminar el colesterol de las placas. Luego, el HDL lleva este colesterol al hígado para reciclarlo o eliminarlo. Es el “camión de basura” del colesterol del sistema cardiovascular.
Si los niveles altos de colesterol HDL son buenos, razonaron los científicos, entonces un mayor número de miembros de este equipo de limpieza debería ser aún mejor. Tanto el ejercicio como la pérdida de peso pueden aumentar el colesterol HDL. Los científicos han intentado hacer lo mismo con los medicamentos, pero con resultados decepcionantes . Los medicamentos elevaron los niveles de colesterol HDL, sí, pero no salvaron vidas en personas que ya tomaban estatinas y fueron más débiles que las estatinas para detener ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares. Para resumirlo de manera muy simplista, los enfoques para aumentar el HDL fracasaron.
No está del todo claro por qué el aumento del colesterol HDL en quienes toman estatinas fue un fracaso. Podría ser que la idea de aumentar el colesterol HDL fuera simplemente errónea. El colesterol HDL alto podría ser un marcador de buena salud cardiovascular, en lugar de una causa directa de la misma. Si es así, amplificar artificialmente sus niveles no ayudaría.
Pero el problema también podría haber sido una comprensión demasiado simplista del colesterol HDL. Los científicos ahora saben que el HDL viene en muchos tipos y puede realizar muchas funciones. Además de aspirar el colesterol de las placas, puede combatir la inflamación, eso es bueno. Pero a veces, el HDL puede volverse malo y promover la inflamación aunque no está claro cómo. Además, las personas que están genéticamente diseñadas para producir demasiado colesterol HDL pueden tener un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardíacas.
El problema, entonces, puede ser que varios medicamentos destinados a amplificar el colesterol HDL se centraron en la cantidad más que en la calidad y aumentaron el tipo incorrecto de HDL.
Por ejemplo, una categoría prometedora de fármacos elevó los niveles de HDL al inhibir una enzima que transfiere el colesterol de las partículas de HDL y lo transfiere a las partículas de LDL. Varios estudios encontraron que estos inhibidores no lograron mejorar la salud del corazón . Podría ser que detener la transferencia de colesterol lejos de las partículas HDL signifique que las partículas tuvieran menos capacidad para recoger colesterol nuevo de las placas, dejando que el colesterol languideciera allí. En otras palabras, estos camiones de basura ya estaban llenos.
Así que el nuevo plan, un último esfuerzo para salvar vidas con HDL, es ayudar al HDL a realizar mejor su trabajo de eliminación del colesterol, en lugar de simplemente producir más. En un estudio preliminar de más de 1200 personas, dos tercios de las cuales recibieron infusiones de un medicamento llamado CSL112, el tratamiento fue seguro. Y cuando los científicos tomaron muestras de sangre para pruebas de laboratorio, descubrieron que cuanto mayor era la dosis de CSL112 que recibían los participantes, más capacidad tenía su sangre para absorber el colesterol .
En otro estudio llamado AEGIS-II, los investigadores probaron infusiones de CSL112 en un grupo más grande de personas que acababan de sufrir un ataque cardíaco y tenían más probabilidades de beneficiarse del tratamiento. Siguiendo a 18.200 personas durante un año , se preguntó si CSL112 previene segundos ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares y la muerte en esta población.
A mediados de febrero, los fabricantes de CSL112 anunciaron que el estudio no logró su objetivo principal de reducir los eventos cardíacos importantes como derrames cerebrales, ataques cardíacos o muerte. Los investigadores todavía están analizando los datos y presentarán los resultados más adelante.
TRIGLICÉRIDOS
Si las aguas del HDL parecen turbias, la situación con los triglicéridos, el componente graso de la sangre que se transporta en partículas de lipoproteínas, es aún más turbia. La cantidad que tiene una persona depende del estilo de vida: dieta , ejercicio , etc.
Los triglicéridos altos están relacionados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, y niveles muy altos pueden provocar inflamación del páncreas, conocida como pancreatitis. Por lo tanto, tenía sentido postular que deshacerse de los triglicéridos sería algo saludable, y muchos estudios han intentado precisamente eso , con resultados sorprendentes.
Uno de los principales candidatos para reducir los triglicéridos se basa en el aceite de pescado, que tiene un alto contenido de ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA). Las dietas ricas en pescado graso u omega-3 se han relacionado durante mucho tiempo con tasas más bajas de problemas cardiovasculares. Se cree que los suplementos de pescado o aceite de pescado actúan reduciendo la producción de grasa en el hígado.
Entonces, en un estudio llamado REDUCE-IT, los investigadores probaron un derivado altamente purificado de EPA en más de 4000 personas con enfermedades cardiovasculares o diabetes. Compararon a estos pacientes con un número similar de personas que recibieron aceite mineral inerte como placebo.
A primera vista, los resultados informados en 2019 parecían "realmente espectaculares". En el grupo que había tomado EPA durante aproximadamente cinco años, el riesgo de problemas cardiovasculares importantes o de muerte se redujo en un 25 por ciento o más en comparación con los que recibieron un placebo. Pero, curiosamente, este beneficio se produjo sin una gran reducción de los propios triglicéridos.
En otras palabras, si la EPA está funcionando, está haciendo algo más que reducir los triglicéridos. La EPA podría, por ejemplo, contrarrestar la inflamación o estabilizar las membranas de las células del corazón.
Basándose en los resultados de REDUCE-IT, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) aprobó el derivado purificado de la EPA en 2019 como medicamento para personas con triglicéridos altos y otros factores de riesgo cardiovascular. Pero las cosas se volvieron más confusas en 2020, cuando un grupo de científicos publicaron otro ensayo, llamado STRENGTH. Este estudio también tuvo como objetivo reducir los triglicéridos en pacientes de alto riesgo, alrededor de 6.500 de ellos, utilizando EPA más DHA. Los investigadores compararon a estos pacientes con personas que recibieron un placebo de aceite de maíz. Pero el equipo detuvo su estudio antes de tiempo porque, aunque los niveles de triglicéridos disminuyeron, EPA más DHA no parecían tener ningún efecto beneficioso sobre la tasa de ataques cardíacos, accidentes cerebrovasculares, hospitalizaciones por problemas cardíacos o muerte.
Los investigadores todavía están debatiendo por qué REDUCE-IT tuvo éxito pero STRENGTH falló. Al analizar REDUCE-IT, algunos expertos ven un problema con el placebo de aceite mineral que se utilizó. Los niveles de colesterol LDL y los signos de inflamación aumentaron en ese grupo, y si los participantes de control estuvieran peor que si no hubieran recibido nada en absoluto, entonces sus datos harían que el tratamiento experimental pareciera mejor de lo que realmente es.
Luego, en 2022, llegó el último golpe a la alguna vez prometedora idea de reducir los triglicéridos: el ensayo PROMINENT, en el que se probó un fármaco llamado pemafibrato que reduce los triglicéridos en sangre. Los más de 10.000 participantes del estudio tenían diabetes tipo 2, triglicéridos altos y HDL bajo, y estaban en riesgo de sufrir eventos cardiovasculares. Pero aunque los niveles de triglicéridos disminuyeron alrededor de un 26 por ciento, en promedio, en el grupo que recibió el medicamento, esto no hizo ninguna diferencia en la tasa de eventos cardiovasculares.
En conjunto, los resultados sugieren que los triglicéridos indican una mala salud cardiovascular sin ser la razón detrás del problema.
COLESTEROL REMANENTE
Este es un término que se utiliza de manera vaga, y la ciencia aún está por resolver. En el consultorio del médico, los médicos suponen que cualquier colesterol que no sea HDL o LDL es una fracción sobrante o “remanente”. Desde un punto de vista molecular, el colesterol remanente es una lipoproteína transportadora de grasa en un estado intermedio: salió del hígado, cargado de grasa y colesterol, y ha dejado algunos de sus triglicéridos en los tejidos del cuerpo, pero no tanta carga como para convertirse en una lipoproteína LDL. Los quilomicrones del intestino, una vez agotados de grasas, también se convierten en partículas remanentes.
En personas con metabolismos sanos, el cuerpo elimina rápidamente las partículas remanentes. Pero si una persona tiene un problema como diabetes u obesidad, estos restos grasos pueden quedarse. El colesterol remanente puede acumularse en las placas ateroscleróticas , haciéndolo potencialmente tan peligroso como el clásico colesterol malo LDL .
De hecho, en algunos estudios se han relacionado los niveles elevados de colesterol remanente con enfermedades cardiovasculares , de forma bastante independiente de las mediciones de colesterol LDL de los pacientes . Eso sugiere que deshacerse de esos restos podría ser beneficioso.
Sin embargo, las sustancias siguen siendo una especie de caja negra. Todavía no sabemos exactamente cómo definirlos, no sabemos exactamente cómo medirlos. No obstante, algunos investigadores están interesados en tratamientos que podrían atacar los restos además de los triglicéridos o en lugar de ellos. Así, algunos científicos están probando un medicamento llamado olezarsen que, según él, parece promover la eliminación de las partículas que transportan el colesterol. Pero se necesitarán más estudios para saber si eso se traduce en menos problemas cardiovasculares.
El colesterol remanente es "probablemente importante", por lo que, aunque la ciencia aún es incipiente, existen esperanzas sobre el potencial de los tratamientos dirigidos a él.
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