CIENCIA. Modelos organoides cerebrales y de colon arrojan luz sobre el cáncer y otras enfermedades

Miniorganoides cerebrales y de colon arrojan luz sobre el cáncer y otras enfermedades

 

Parte de un organoide cerebral elaborado con células madre humanas (púrpura). Fuente: Steve Gschmeissner/Biblioteca de fotografías científicas

Pequeñas estructuras tridimensionales creadas a partir de células madre humanas a veces ofrecen información que los modelos animales no pueden ofrecer

26 abril 2024.- Los investigadores han aclamado los organoides (grupos tridimensionales de células que imitan aspectos de los órganos humanos) como una forma potencial de probar medicamentos e incluso eliminar algunas formas de experimentación con animales. Ahora, en dos estudios publicados el 24 de abril en Nature 1 , 2 , los biólogos han desarrollado organoides intestinales y cerebrales que podrían mejorar la comprensión del cáncer de colon y ayudar a desarrollar tratamientos para un raro trastorno neurológico.

Los organoides, en particular los fabricados a partir de células madre humanas, a veces revelan cosas que los modelos animales no pueden revelar 1 . El grupo investigador estudia el síndrome de Timothy: un trastorno genético que implica autismo, problemas neurológicos y enfermedades cardíacas y que afecta sólo a unas pocas docenas de personas en el mundo. El síndrome de Timothy es causado por una única mutación en un gen llamado CACNA1C , que codifica un canal a través del cual los iones de calcio ingresan a las células, incluidas las neuronas.

En la actualidad no existen buenos modelos animales para el síndrome de Timothy porque la mutación subyacente no siempre causa los mismos síntomas en los roedores. 

Células cultivadas

Los investigadores recurrieron a organoides cerebrales para recrear el trastorno. Tomaron células madre de tres personas con la mutación que causa el síndrome de Timothy y las cultivaron durante unos 250 días, tratando las células con moléculas de señalización que las animaron a convertirse en organoides cerebrales que contienen todo tipo de neuronas que se encuentran en la corteza cerebral, la capa externa. del cerebro. Para crear un entorno más realista para los organoides, el equipo inyectó estas estructuras en el cerebro de ratas, donde las células formaron conexiones con las propias neuronas de los roedores. Esto creó un sistema en el que los investigadores podrían probar posibles tratamientos para el trastorno.

Las neuronas humanas tienen cuatro formas diferentes de este canal de calcio, pero sólo una de ellas es defectuosa en el síndrome de Timothy. Los investigadores sugieren que deshacerse del canal mutado permitiría que los otros canales sanos tomaran el control.

Para ello, identificaron fragmentos cortos de ácidos nucleicos llamados oligonucleótidos que pueden impedir que las células produzcan la forma mutada de la proteína al interferir con las transcripciones genéticas. Aproximadamente dos semanas después de que los investigadores inyectaran estos oligonucleótidos en el cerebro de las ratas, la mayoría de los canales de calcio defectuosos en los organoides y las neuronas de las ratas circundantes habían sido reemplazados por otras versiones de la proteína. Las neuronas de los organoides también habían cambiado de forma: desde formas pequeñas y menos complejas, similares a las de las personas con síndrome de Timothy, hasta formas más grandes y complejas, típicas de las neuronas sanas. 

Los científicos esperan probar la terapia en personas en ensayos clínicos eventualmente, aunque primero necesitarán demostrar que los oligonucleótidos son seguros probándolos en primates no humanos. Los investigadores creen que el tratamiento sería eficaz durante unos tres meses, por lo que las personas necesitarían recibir inyecciones frecuentes. La ventaja, es que los efectos biológicos del tratamiento serían reversibles y cualquier efecto secundario sería de corta duración.

Colon en miniatura

En un artículo independiente 2 , el bioingeniero Matthias Lütolf del Instituto Federal Suizo de Tecnología en Lausana y sus colegas utilizaron células madre de ratón para modelar el tejido del otro extremo del cuerpo: el tejido intestinal que forma el colon y el recto. Los organoides tienden a crecer en bolas apretadas, por lo que los investigadores cultivaron las células en un andamio para recrear las estructuras tubulares que se ven en el tejido intestinal real.

Para crear un modelo de cáncer de colon, diseñaron las células para que contuvieran proteínas sensibles a la luz unidas a genes que causan cáncer. Esto les permitió usar un láser azul para activar los genes y desencadenar el crecimiento de tumores en sitios específicos del organoide, y luego observar cómo los tumores cambiaban a lo largo de las semanas.

Secuencia animada de un vídeo que muestra la oncogénesis del minicolon.

Los investigadores cultivaron tumores dentro de un modelo de tejido intestinal creado con células madre de ratón. Fuente: Matthias P. Lutolf et al/Nature

Cuando los investigadores inyectaron células cancerosas en ratones, los tumores parecían similares a los observados en el cáncer colorrectal humano. Los organoides acumularon menos tumores cuando los investigadores restringieron las calorías en su medio, lo que también ocurre en personas con cáncer colorrectal.

Los autores del estudio dicen que sería difícil utilizar los organoides para detectar un gran número de nuevos fármacos, debido a las diferencias y porque su producción requiere mucho tiempo. Pero los organoides podrían ser útiles para investigar cómo los medicamentos o las inmunoterapias matan los tumores y cómo factores como el entorno y el sistema inmunológico de una persona afectan el desarrollo y la progresión del cáncer colorrectal.

Los futuros modelos organoides podrían incluir bacterias que vivan en el intestino o podrían estar expuestas a diferentes niveles de oxígeno que imiten los disponibles en diversas regiones anatómicas del intestino.

Los modelos organoides parecen particularmente útiles para mostrar la complejidad de enfermedades como el síndrome de Timothy y el cáncer colorrectal, y cómo progresan con el tiempo. Ahora que los investigadores han encontrado buenas formas de crear organoides que sirvan de modelo a diferentes órganos, los próximos pasos serán aprender a aumentar la producción para el desarrollo de fármacos y hacerlos más complejos para que reflejen la biología humana real.

Referencias

  1. 1. Chen, X. et al. Nature 628, 818–825 (2024). Artículo  

  2. 2. Lorenzo-Martín, L. F. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07330-2 (2024). Artículo

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