CIENCIA. Potenciando las células que luchan contra el cáncer

Potenciando las células que luchan contra el cáncer

 

Una célula CAR T (naranja; coloreada artificialmente) ataca una célula cancerosa (verde). Fuente: Eye Of Science/Biblioteca de fotografías científicas

Los agentes inmunitarios diseñados mediante bioingeniería, llamados células CAR T, duran más y funcionan mejor si se les inyecta una gran dosis de una proteína que las hace parecerse a las células madre.

12 abril 2024.- Se ha demostrado que las células inmunitarias creadas mediante bioingeniería atacan e incluso curan el cáncer , pero tienden a agotarse si la lucha dura mucho tiempo. Ahora, dos equipos de investigación separados han encontrado una manera de rejuvenecer estas células: hacerlas más parecidas a las células madre .

Ambos equipos descubrieron que las células inmunes personalizadas llamadas células CAR T ganan nuevo vigor si se diseñan para tener altos niveles de una proteína en particular. Estas células CAR T potenciadas tienen una actividad genética similar a la de las células madre y una capacidad renovada para defenderse del cáncer . Ambos artículos fueron publicados en Nature 1 , 2 .

Los artículos “abren una nueva vía para diseñar células T terapéuticas para pacientes con cáncer”, afirma Tuoqi Wu, inmunólogo de la Universidad de Texas Southwestern en Dallas, que no participó en la investigación.

Reviviendo las células agotadas

Las células CAR T se elaboran a partir de células inmunitarias llamadas células T, que se aíslan de la sangre de una persona que va a recibir tratamiento para el cáncer u otra enfermedad. Las células se modifican genéticamente para reconocer y atacar proteínas específicas, llamadas receptores de antígenos quiméricos (CAR), en la superficie de las células que causan enfermedades y se reinfunden en la persona que está siendo tratada.

Pero mantener las células activas durante el tiempo suficiente para eliminar el cáncer ha resultado un desafío, especialmente en tumores sólidos como los de mama y pulmón. (Las células CAR T han sido más efectivas en el tratamiento de la leucemia y otros cánceres de la sangre). Por eso, los científicos están buscando mejores formas de ayudar a las células CAR T a multiplicarse más rápidamente y durar más en el cuerpo.

Con este objetivo en mente, un equipo dirigido por la inmunóloga Crystal Mackall de la Universidad de Stanford en California y el investigador de terapia celular y génica Evan Weber de la Universidad de Pensilvania en Filadelfia compararon muestras de células T CAR utilizadas para tratar a personas con leucemia 1 . En algunos de los receptores, el cáncer había respondido bien al tratamiento; en otros, no fue así.

Los investigadores analizaron el papel de las proteínas celulares que regulan la actividad genética y sirven como interruptores maestros en las células T. Encontraron un conjunto de 41 genes que eran más activos en las células CAR T asociadas con una buena respuesta al tratamiento que en las células asociadas con una mala respuesta. Los 41 genes parecían estar regulados por una proteína de interruptor maestro llamada FOXO1.

Luego, los investigadores alteraron las células CAR T para que produjeran más FOXO1 de lo habitual. La actividad genética en estas células comenzó a parecerse a la de las células madre de memoria T, que reconocen el cáncer y responden rápidamente.

Luego, los investigadores inyectaron las células diseñadas en ratones con varios tipos de cáncer. Extra FOXO1 mejoró las células T CAR en la reducción tanto de tumores sólidos como de cánceres de sangre. Las células similares a células madre redujeron el tumor de un ratón de manera más completa y duraron más en el cuerpo que las células T CAR estándar.

Molécula del interruptor maestro

Un equipo independiente dirigido por los inmunólogos Phillip Darcy, Junyun Lai y Paul Beavis del Centro Oncológico Peter MacCallum de Melbourne, Australia, llegó a la misma conclusión con métodos diferentes 2 . Su equipo estaba examinando el efecto de la IL-15, una molécula de señalización inmunitaria que se administra junto con las células T CAR en algunos ensayos clínicos. La IL-15 ayuda a que las células T pasen a un estado similar al de un tallo, pero las células pueden quedarse atrapadas allí en lugar de madurar para combatir el cáncer.

El equipo analizó la actividad genética en las células CAR T y descubrió que la IL-15 activaba genes asociados con FOXO1. Los investigadores diseñaron células CAR T para producir niveles extra altos de FOXO1 y demostraron que se volvieron más parecidas a un tallo, pero también alcanzaron la madurez y lucharon contra el cáncer sin agotarse. 

El equipo también descubrió que niveles extra altos de FOXO1 mejoraban el metabolismo de las células CAR T, permitiéndoles durar mucho más cuando se infundían en ratones. 

La ingeniería de células CAR T que sobreexpresan FOXO1 podría ser bastante sencilla de probar en personas con cáncer, aunque Mackall dice que los investigadores necesitarán determinar qué personas y tipos de cáncer tienen más probabilidades de responder bien a las células rejuvenecidas. 

Y Weber señala un ensayo clínico en curso en el que personas con leucemia están recibiendo células T CAR diseñadas genéticamente para producir niveles inusualmente altos de otra proteína de interruptor maestro llamada c-Jun, que también ayuda a las células T a evitar el agotamiento. Los resultados del ensayo aún no se han publicado, pero el mismo sistema podría aplicarse a FOXO1 y que la sobreexpresión de ambas proteínas podría hacer que las células sean aún más poderosas.

Referencias

  1. 1. Doan, A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07300-8 (2024). Artículo 

  2. 2. Chan, J. D. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-024-07242-1 (2024). Artículo

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