Un inhibidor similar a un fármaco se muestra prometedor en la prevención de la gripe
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| Micrografía electrónica de transmisión del virus de la influenza A, paso tardío. Fuente: CDC |
Un inhibidor de la gripe funcionaría esencialmente como una señal de alto biológica, evitando que el virus utilice el cuerpo humano como vector
22 mayo 2024.- Los medicamentos contra la gripe disponibles actualmente solo atacan al virus después de que ya ha establecido una infección, pero ¿y si un medicamento pudiera prevenir la infección en primer lugar? Ahora, los científicos de Scripps Research y la Facultad de Medicina Albert Einstein han diseñado moléculas similares a fármacos para hacer precisamente eso: frustrar la primera etapa de la infección por influenza.
Los inhibidores similares a fármacos impiden que el virus ingrese a las células respiratorias del cuerpo; específicamente, se dirigen a la hemaglutinina, una proteína en la superficie de los virus de la influenza tipo A. Los hallazgos, publicados en Proceedings of the National Academy of Sciences , representan un importante paso adelante en el desarrollo de un fármaco que pueda prevenir la infección por influenza.
Los inhibidores deberán optimizarse y probarse aún más antes de que puedan evaluarse como antivirales en humanos, pero los investigadores dicen que estas moléculas, en última instancia, tienen el potencial de ayudar a prevenir y tratar las infecciones de gripe estacional. Y, a diferencia de las vacunas, los inhibidores probablemente no necesitarían actualizarse anualmente.
Los investigadores habían identificado previamente una pequeña molécula, F0045(S), con una capacidad limitada para unirse e inhibir los virus de la influenza H1N1 tipo A.
En este estudio, el equipo se propuso optimizar la estructura química de F0045(S) para diseñar moléculas con mejores propiedades similares a las de los fármacos y una capacidad de unión más específica al virus. Para empezar, los científicos utilizaron la "química de clic SuFEx", que fue desarrollada por primera vez por el dos veces premio Nobel y coautor K. Barry Sharpless, Ph.D., para generar una gran biblioteca de moléculas candidatas con varios ajustes para Estructura original de F0045(S). Cuando examinaron esta biblioteca, los investigadores identificaron dos moléculas, 4(R) y 6(R), con una afinidad de unión superior en comparación con F0045(S).
A continuación, se produjeron en laboratorio estructuras cristalinas de rayos X de 4(R) y 6(R) unidas a la proteína hemaglutinina de la gripe para poder identificar los sitios de unión de las moléculas, determinar los mecanismos detrás de su superior capacidad de unión e identificar áreas para mejora.
Cuando los investigadores probaron 4(R) y 6(R) en cultivos celulares para verificar sus propiedades antivirales y su seguridad, descubrieron que 6(R) no era tóxico y tenía una potencia antiviral celular 200 veces mayor en comparación con F0045( S).
Finalmente, los investigadores utilizaron un enfoque específico para optimizar aún más 6(R) y desarrollar el compuesto 7, que demostró tener una capacidad antiviral aún mejor.
En estudios futuros, el equipo planea continuar optimizando el compuesto 7 y probar el inhibidor en modelos animales de influenza.
Debido a que los inhibidores desarrollados en este estudio solo se dirigen a las cepas de influenza H1N1, los investigadores también están trabajando para desarrollar inhibidores similares a fármacos equivalentes para atacar otras cepas de influenza como H3N2 y H5N1.
Más información: Seiya Kitamura et al, Ultrapotent influenza hemagglutinin fusion inhibitors developed through SuFEx-enabled high-throughput medicinal chemistry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2310677121
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