SALUD. La inmunoterapia con virus oncolíticos avanza lentamente hacia la clínica

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Imagen: Ridofranz/Getty Images

Cuando las personas hablan de inmunoterapia contra el cáncer, por lo general se refieren a los inhibidores del punto de control inmunitario, una clase de medicamentos que ahora se usa ampliamente en el tratamiento de tumores sólidos. Los virus oncolíticos, aunque están bajo el paraguas de la inmunoterapia, son mucho menos conocidos, aunque el concepto de usar un virus para destruir un tumor no es particularmente nuevo. 

13 agosto 2023.- Los científicos han entendido durante décadas que estos microorganismos pueden causar la muerte de células tumorales, pero su traducción a la clínica ha sido lenta.

Los virus oncolíticos median la actividad antitumoral a través de un mecanismo de acción dual. Primero, se replican selectivamente dentro de las células tumorales, causando lisis y muerte celular inmunogénica. Luego, la ruptura de las células cancerosas libera antígenos derivados del tumor que estimulan una respuesta inmunitaria antitumoral sistémica. Para impulsar la actividad antitumoral natural, los científicos han diseñado virus oncolíticos para expresar citocinas proinflamatorias que promueven la acumulación de células inmunitarias o genes suicidas que pueden hacer que las células sean más sensibles a la lisis o a otros medicamentos contra el cáncer.

Sin embargo, hasta la fecha, solo cuatro de estos virus han obtenido la aprobación regulatoria en todo el mundo. El primero en comercializarse fue el H101, bajo la marca Oncorine, desarrollado por Shanghai Sunway Biotech. Es un adenovirus humano recombinante tipo 5 al que se le han eliminado dos fragmentos de genes. La eliminación de estos fragmentos restringe la replicación del virus en las células tumorales, lo que garantiza una citotoxicidad selectiva. H101 fue aprobado por la Administración Estatal de Drogas y Alimentos de China en 2005 para uso intratumoral en pacientes con carcinoma nasofaríngeo en combinación con quimioterapia, después de que un ensayo clínico de Fase III mostrara que la respuesta a la quimioterapia casi se duplicó con la adición de H101. 1 Publicaciones más recientes muestran que el tratamiento ahora se está probando contra los cánceres de cuello uterino y colorrectal.

En 2004, se registró en la Agencia Estatal de Medicamentos de Letonia un tratamiento basado en echovirus para el melanoma en estadio I–II, ECHO-7. También se aprobó para su uso en Georgia en 2015 y Armenia en 2016. 2 Se informó que el tratamiento reduce el riesgo de progresión de la enfermedad en relación con otras inmunoterapias experimentales, pero se suspendió su registro en Letonia en 2019 cuando se detectaron "defectos de calidad" durante las pruebas de control de calidad. 3, 4

El tercer virus oncolítico en obtener la aprobación regulatoria, el talimogén laherparepvec de Amgen (T-VEC; nombre comercial Imlygic), posiblemente se ha convertido en el más conocido y ampliamente utilizado. T-VEC es un virus oncolítico atenuado del herpes simple tipo 1 (HSV1) que codifica el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), una citocina que estimula una respuesta inmunitaria antitumoral. Fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. (FDA) en 2015 para el tratamiento intratumoral del melanoma irresecable en estadio IIIB-IV según los datos del estudio de fase III que mostraron una respuesta duradera en el 16,3 % de los pacientes, en comparación con el 2,1 % en un grupo tratado con GM-CSF. Las aprobaciones en Europa (2015), Australia (2016) e Israel (2017) siguieron poco después, 2 y ahora se están realizando ensayos para otras indicaciones, incluido el cáncer de mama.

Imagen: nopparit / iStock / Getty Images Plus

Pasaron otros cuatro años antes de que teserpaturev (Delytact) fuera aprobado por las autoridades japonesas en 2021. El oncolítico triple mutado HSV1 fue desarrollado por Daiichi Sankyo y recibió aprobación condicional para el tratamiento intratumoral del glioblastoma recurrente basado en los resultados de una fase de un solo brazo. II ensayo clínico. Daiichi Sankyo ahora debe realizar una evaluación de la condición de aprobación posterior a la comercialización para evaluar la eficacia prevista, incluidos los beneficios de supervivencia y la seguridad, y volver a presentar la solicitud de autorización de comercialización dentro de los siete años.

Preguntas sin respuesta

Si bien continúa el trabajo para encontrar la próxima terapia de virus oncolíticos que tenga un impacto clínico, quedan varias preguntas sin respuesta, incluido cuándo se debe implementar el tratamiento. Los ensayos clínicos de nuevas terapias generalmente se enfocan en pacientes con cánceres avanzados para quienes se han explorado todas las demás vías de tratamiento, y este también ha sido el caso de los virus oncolíticos. Su lugar puede estar más temprano en el camino del tratamiento, como una terapia neoadyuvante. Él predice que "llegar a cánceres en etapas más tempranas y terapia neoadyuvante para la enfermedad más avanzada será el punto óptimo para estos agentes porque le brindan la respuesta inmunitaria personalizada que necesita".

CORE-002 es un ejemplo de un ensayo neoadyuvante actualmente en curso, mientras que una revisión reciente destaca varios grupos más que usan viroterapia oncolítica en el entorno neoadyuvante. Muchos de estos involucran T-VEC y han demostrado que este enfoque puede mejorar los resultados terapéuticos y debe continuar explorándose. 8

Otra pregunta sin respuesta es cómo los científicos y las empresas deben elegir el virus óptimo para su cáncer y paciente objetivo. Los biomarcadores son comunes en otras áreas de la terapia del cáncer, pero no en las terapias oncolíticas. No obstante, el trabajo está en curso, y es algo que los grupos que desarrollan los virus están ansiosos por seguir. De hecho, un estudio reciente en personas con melanoma encontró que las células tumorales que habían perdido la capacidad de expresar las proteínas JAK1 y JAK2 eran resistentes a la inmunoterapia tradicional anti-PD-1 pero eran mucho más sensibles a la infección por virus oncolíticos, lo que sugiere que la expresión de JAK1 y JAK2 puede ser un biomarcador importante de la actividad del virus oncolítico. STING, una proteína que detecta la presencia de virus de ADN en las células,10

Direcciones futuras

Hasta la fecha, todos los virus oncolíticos con aprobación regulatoria y la mayoría en desarrollo se administran por vía intratumoral. Esto tiene la ventaja de administrar el tratamiento exactamente donde debe estar y evitar la respuesta inmunitaria sistémica, pero no deja de tener dificultades técnicas para el médico que administra la medicación.

La administración sistémica, por otro lado, sería mucho más conveniente, pero el virus debe evitar ser eliminado por el sistema inmunitario antes de que llegue al tumor. Una forma de abordar esto es usar un virus como VSV, que generalmente infecta al ganado y otros animales con pezuñas, lo que significa que es poco probable que los humanos tengan inmunidad latente.

El candidato principal de Vyriad, Voyager-V1, es un VSV oncolítico que se probó en casi 200 pacientes en varios entornos exploratorios y mostró una fuerte señal en casos de linfoma de células T periféricas. El virus, que se está probando en colaboración con Regeneron, ha sido modificado para codificar interferón beta, que provoca una respuesta inflamatoria local al tumor. Se administra como una infusión única de 30 minutos en el hospital y, en un estudio de Fase I, tres de nueve pacientes tuvieron una respuesta completa y otros dos experimentaron una respuesta parcial, con una tasa de respuesta general del 55 %. 11

Vyriad no está modificando VSV actualmente para ayudarlo a evadir el sistema inmunológico, pero la compañía no descarta esto en el futuro. Otros grupos que investigan la administración sistémica han intentado colocar el virus dentro de una nanopartícula para que pueda evitar el ataque hasta que llegue al tumor, o dentro de células madre mesenquimales donde el virus se oculta al sistema inmunitario y se transporta al sitio del tumor. También hay equipos que buscan orientación magnética o entrega mediada por ultrasonido, pero todos estos enfoques aún se encuentran en las primeras etapas de desarrollo.

Independientemente de cómo se administren, los virus oncolíticos serán cada vez más importantes como terapia de primera línea contra el cáncer en la próxima década.

También existe una gran promesa para la medicina de precisión en la posibilidad de armar a los virus con terapias específicas para tumores que se pueden administrar con precisión en un microambiente tumoral sin dañar el tejido sano.

Referencias:

  1. Xia, ZJ, Chang JH, Zhang L, et al. Ai Zheng 2004; 23: 1666–1670.
  2. Shalout SZ, Miller DM, Emerick KS, et al. Nat Rev Clin Oncol 2023; 20:160–177.
  3. www.zva.gov.lv/lv/jaunumi-un-publikacijas/jaunumi/aptureta-rigvir-registracija-informacija-esosajiem-pacientiem
  4. www.zva.gov.lv/lv/jaunumi-un-publikacijas/jaunumi/par-zalu-rigvir-skidums-injekcijam-kvalitates-parbaudes-rezultatiem
  5. Andtbacka, RHI, Kaufman HL, Collichio F, et al. J Clin Oncol 2015; 33: 2780–2788.
  6. www.biopharmguy.com/links/company-by-location-viral-technology.php
  7. Li R, Steinberg G, Uchio E, et al. J Urol 2023; 209: e408
  8. Thomas RJ, Bartee E. J Immunother Cancer 2022; 10: e004462.
  9. Nguyen TT, Ramsay L, Ahanfeshar-Adams M, et al. Clin Cancer Res 2021; 27: 3432–3442.
  10. Bommareddy PK, Zloza A, Rabkin SD, Kaufman, HL. OncoInmunología 2019; 8: e1591875.
  11. Cook J, Peng KW, Witzig TE, et al. Avances de sangre 2022; 6: 3268–3279.


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