Cómo la edición de genes CRISPR podría ayudar a tratar el Alzheimer
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| Una célula cultivada en laboratorio que produce proteína precursora de amiloide. Estas células se cultivan para utilizarlas en la investigación del Alzheimer. Fuente: Simon Fraser/Biblioteca de fotografías científicas |
Algunos investigadores esperan que la tecnología de edición de genes pueda vencer las formas de Alzheimer causadas por mutaciones genéticas.
12 diciembre 2023.- El mes pasado se aprobó por primera vez una terapia genética que utiliza la herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 , un tratamiento para las enfermedades sanguíneas, la anemia falciforme y la β-talasemia, que funciona cortando con precisión un gen defectuoso en las células madre de las personas.
Ahora, los investigadores que buscan nuevos tratamientos para la enfermedad de Alzheimer esperan implementar estrategias similares contra formas de la enfermedad causadas por mutaciones genéticas.
Aunque ahora existen algunos tratamientos que retardan la progresión del Alzheimer, estos a menudo no benefician a las personas que se encuentran en las últimas etapas o que tienen mutaciones que aumentan el riesgo de padecer la enfermedad.
"Las terapias CRISPR podrían ser una cura única, que ningún otro fármaco puede igualar", afirma Subhojit Roy, neurocientífico de la Universidad de California en San Diego. Pero añade que queda un largo camino por recorrer antes de que estas terapias puedan utilizarse contra una enfermedad tan compleja. "Cortar y pegar un gen es mucho más difícil de hacer en el cerebro usando la tecnología actual".
Herramienta prometedora
El Alzheimer es la forma más común de demencia, un problema de salud de preocupación mundial. Más de 55 millones de personas padecen demencia y se prevé que esta cifra casi se triplique de aquí a 2050. No entendemos completamente cómo funciona el cerebro, lo que hace que el desafío de comprender y tratar enfermedades cerebrales como el Alzheimer sea muy difícil.
Gran parte de la investigación sobre el Alzheimer está impulsada por la hipótesis del amiloide, la idea de que la acumulación de proteínas β-amiloide en el cerebro, que eventualmente forman grupos llamados placas, es la principal causa de la enfermedad. Las placas amiloides desencadenan que otra proteína cerebral, llamada tau, se aglutine y se propague dentro de las neuronas. Generalmente es bien avanzado este proceso cuando comienzan a aparecer síntomas como la pérdida de memoria. Por lo general, cuanto más tau esté presente, más graves serán los síntomas.
Los fármacos anticuerpos aducanumab y lecanemab se dirigen al amiloide y en ensayos clínicos se ha demostrado que retardan el deterioro cognitivo en algunas personas. Ambos medicamentos han sido aprobados por la Administración de Drogas y Alimentos de EE.UU. (FDA), pero persisten las preocupaciones sobre su seguridad y eficacia.
La edición de genes CRISPR podría abrir la puerta a tratamientos alternativos en los casos en que la enfermedad esté asociada con variantes genéticas particulares.
Un gen que se ha relacionado con el Alzheimer de aparición tardía es la apolipoproteína E ( APOE ), que codifica una proteína transportadora de lípidos en el cerebro que parece afectar la absorción de la proteína tau por las neuronas. Las personas que tienen una variante del gen llamada APOE4 tienen mayor riesgo de desarrollar Alzheimer, mientras que aquellas con las variantes APOE3 y APOE2 tienen un riesgo medio y bajo, respectivamente. Tener una copia de APOE4 aumenta tres veces el riesgo de que una persona contraiga la enfermedad de Alzheimer. Tener dos copias aumenta doce veces el riesgo.
En un artículo de Nature Medicine 1 publicado en 2019, se encontró una rara variante APOE llamada Christchurch en una mujer que, aunque genéticamente predispuesta a desarrollar Alzheimer en una etapa más temprana de su vida, no había mostrado síntomas hasta los setenta años.
Yadong Huang, neuropatólogo de los Institutos Gladstone de San Francisco, California, y sus colegas utilizaron un sistema CRISPR para diseñar la variante del gen Christchurch en ratones portadores de APOE4 humano. Luego, estos ratones se cruzaron y produjeron descendencia con una o dos copias de la variante diseñada.
En un estudio publicado el 13 de noviembre en Nature Neuroscience 2 , el equipo descubrió que los ratones con una copia de la variante APOE4 -Christchurch estaban parcialmente protegidos contra el Alzheimer. Los ratones con dos copias no mostraron ninguno de los signos esperados de la enfermedad.
El estudio sugiere posibles intervenciones terapéuticas para la enfermedad de Alzheimer relacionada con APOE4 imitando los efectos beneficiosos de la mutación de Christchurch, dijeron los autores del estudio.
Otro objetivo potencial para las intervenciones de edición de genes es una proteína llamada presenilina-1 (PS1), que es crucial para producir una enzima involucrada en la producción de β-amiloide llamada γ-secretasa. Las mutaciones en PSEN1 , el gen que codifica PS1, aumentan la cantidad de un tipo tóxico de β-amiloide llamado β-amiloide 42 que se produce en el cerebro y se han relacionado con el Alzheimer de aparición temprana.
En un estudio de prueba de concepto publicado el año pasado en Molecular Therapy Nucleic Acids 3 , los científicos utilizaron un sistema CRISPR para cortar y, por lo tanto, alterar la versión mutante del gen PSEN1 en células humanas.
El equipo pudo alterar la mitad de todos los genes PSEN1 mutantes en células cultivadas, lo que resultó en una reducción general tanto de PS1 como de amiloide-β 42. Este enfoque es muy adecuado para reducir los niveles de proteínas tóxicas donde se encuentra una forma mutante de un gen. involucrados en su producción.
El equipo ahora está utilizando una técnica de edición de genes súper precisa llamada edición primaria, que permite reemplazar un solo par de bases de ADN.
Los investigadores creen que algún día podremos alterar los genes que causan enfermedades con precisión quirúrgica.
Un largo camino hasta la clínica
Estas estrategias se muestran prometedoras en los primeros estudios, pero las terapias genéticas basadas en CRISPR aún tienen un largo camino por recorrer. Como ocurre con cualquier tratamiento nuevo, será necesario abordar las cuestiones de seguridad.
La edición genética no siempre es perfecta. Podría haber efectos no deseados, incluidas mutaciones en genes sanos o daños a cromosomas completos.
Una cosa es experimentar con sistemas CRISPR utilizando células y modelos animales, pero otra muy distinta es llevar las estrategias de edición de genes del Alzheimer a la clínica. No ha habido ningún ensayo clínico que utilice ningún tipo de tecnología CRISPR en el cerebro; primero es necesario sentar las bases, aseguran los expertos.
Tras exitosos estudios en animales que utilizaron un sistema CRISPR para editar un gen relacionado con el Alzheimer llamado APP 4 , los investigadores recibieron financiación de los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU. para llevar su investigación a una fase preclínica. Esto incluirá determinar qué sistema de edición de genes sería mejor utilizar en el cerebro humano.
Los científicos esperan que “llegue el día en que un neurólogo que atienda a un paciente con enfermedad de Alzheimer le recete una inyección única de CRISPR, tal vez en combinación con otras terapias basadas en anticuerpos”.
Al igual que con otras terapias genéticas, los altos costes del tratamiento podrían presentar un desafío en el futuro. Al ritmo actual de innovación en esta área, sólo faltan unos pocos años para que haya tratamientos transformadores. En ese momento, el mayor desafío será hacer que estos tratamientos personalizados y costosos estén disponibles para las masas.
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