CIENCIA. Edición de genes CRISPR: más cerca de casa

Edición de genes CRISPR: más cerca de casa

 

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Con la primera terapia médica aprobada y sistemas como CRISPR-Cas apareciendo en células complejas, están sucediendo muchas cosas en el campo de la edición del genoma. 

29 enero 2024.- A principios de siglo, los microbiólogos de Danisco USA Inc. tenían un problema: las bacterias que utilizaban para hacer yogur y queso se estaban infectando con virus. Investigando más profundamente, los científicos descubrieron que algunas bacterias poseían un sistema de defensa para luchar contra estos invasores virales.

Estas bacterias resistentes a los virus portaban colecciones extrañas y repetitivas de letras de ADN en sus cromosomas: fragmentos de ADN de sus encuentros con virus pasados ​​que los microbios habían "guardado" en sus propios genomas. Era una forma de memoria molecular similar a la forma en que nuestro propio sistema inmunológico recuerda a los invasores para poder producir anticuerpos contra una infección recurrente.

En este caso, el sistema inmunológico de los microbios , denominado CRISPR-Cas, o más informalmente, simplemente CRISPR, destruye cualquier genoma viral que coincida con las secuencias de sus bancos de memoria molecular.

Los fabricantes de yogur no buscaban la próxima gran herramienta de la biotecnología. Sólo querían conservar los productos en sus tinajas. Pero otros científicos pronto se dieron cuenta del valor potencial de CRISPR para sus propios diseños : con algunas modificaciones, CRISPR les permitió cortar cualquier secuencia genética que quisieran, lo que facilitó enormemente el desafío de la ingeniería genética.

Los sistemas CRISPR han arrasado en el mundo de la biotecnología, consiguiendo un Premio Nobel y dando inicio a una nueva era de terapia génica . En diciembre de 2023, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. aprobó el primer tratamiento de cambio genético basado en CRISPR: una nueva terapia genética para la anemia de células falciformes, un trastorno sanguíneo insoportablemente doloroso.


La terapia genética tradicional se puso a prueba a finales del siglo XX , pero la toxicidad y el cáncer supusieron grandes reveses. Los sistemas CRISPR se descubrieron por primera vez en bacterias y la tecnología ahora se ha incorporado con éxito a la terapia genética humana.


Desde que los científicos descubrieron CRISPR, ha habido una pregunta persistente: ¿Existen sistemas similares de alteración de genes también en animales, plantas y hongos, formas de vida conocidas como eucariotas, definidas por el núcleo en el que almacenan su material genético?

La respuesta, ahora, es un sí definitivo, según un artículo de junio de 2023 en la revista Nature , escrito por el biólogo molecular Feng Zhang y sus colegas del Broad Institute del MIT y Harvard en Cambridge, Massachusetts. El equipo encontró fragmentos de ADN similares a CRISPR llamados Fanzors en una extraña colección de criaturas eucariotas, que incluía hongos, algas, amebas y una almeja llamada quahog del norte (pronunciado coe-hog).

Los investigadores elogiaron el hallazgo como una fascinante adición al árbol genealógico de CRISPR. Y el descubrimiento plantea más preguntas: ¿Qué están haciendo los Fanzors? ¿Pueden ellos también causar sensación en la biotecnología? ¿Y podrían Fanzor y CRISPR ser la punta del iceberg de sistemas de corte de ADN en espera de ser descubiertos?

Esto es algo de lo que sabemos sobre los sistemas microbianos CRISPR y los Fanzors que han llegado últimamente.

¿Qué es CRISPR?

Simplemente cortar el ADN en pedazos no es gran cosa. El truco especial que añaden los sistemas CRISPR es realizar esos cortes sólo en puntos precisos y específicos. Esto requiere dos elementos: uno es una guía para esa ubicación, un pequeño trozo de ARN que coincide con la secuencia de ADN objetivo. La otra es una proteína, una enzima que actúa como “tijeras”. Los microbios han desarrollado un puñado de enzimas de tijera que realizan este corte, con nombres como Cas9 y Cas12.

Cuando los microbios son infectados por virus, los microbios recolectan pequeños fragmentos de las secuencias genéticas virales y los guardan juntos en un segmento de su genoma llamado repeticiones CRISPR. La próxima vez que aparezca el virus, el microbio podrá utilizar esas secuencias para crear los ARN guía. Luego puede utilizar las tijeras enzimáticas para cortar el material genético del virus y defenderse.

Aproximadamente la mitad de las bacterias conocidas, así como la mayoría de los otros microbios conocidos como arqueas, tienen sistemas CRISPR-Cas. Curiosamente, incluso algunos virus han adoptado la maquinaria CRISPR-Cas para luchar contra los microbios. Entonces, hasta el nuevo estudio, los eucariotas eran el único grupo totalmente excluido de la diversión.


En la edición de genes CRISPR-Cas, la enzima Cas9 utiliza fragmentos de ARN asociados para unirse a una parte del genoma de ADN. Luego, la enzima rompe ambas hebras de ADN. La célula repara esta rotura, ya sea de forma imperfecta, creando un gen roto (izquierda), o utilizando una plantilla de ADN proporcionada, lo que da como resultado un cambio controlado (derecha).


Qué ofrece CRISPR a la biotecnología?

Cada organismo vivo utiliza el mismo código de ADN básico y las mismas proteínas, por lo que, en teoría, el sistema CRISPR-Cas puede funcionar en cualquier organismo en el que los científicos lo coloquen, aunque en realidad, generalmente se requieren algunos ajustes.

La aplicación más sencilla es eliminar el ADN no deseado. Una vez que la enzima Cas corta un gen objetivo, la célula volverá a unir el ADN, pero de manera imperfecta, creando un gen roto. Para algunas aplicaciones, todo lo que se necesita es romper un gen, y es un posible enfoque para la terapia génica de células falciformes.

La anemia de células falciformes ocurre cuando el cuerpo tiene genes defectuosos para la proteína sanguínea hemoglobina. Pero el cuerpo también tiene un gen de hemoglobina separado que solo utilizan los fetos. Los científicos quieren reactivar la hemoglobina fetal eficaz en células sanguíneas adultas. Hay otro gen, BCL11A , que mantiene desactivado el gen de la hemoglobina fetal. El nuevo tratamiento aprobado por la FDA utiliza CRISPR para romper BCL11A , lo que permite que la hemoglobina fetal funcional vuelva a girar en las células adultas. La FDA también aprobó, en enero de 2024 , este tratamiento para el trastorno sanguíneo beta talasemia.

Utilizando algunos trucos moleculares adicionales, los investigadores también pueden utilizar CRISPR para agregar una secuencia genética nueva o reparar un gen roto.

Los científicos también están probando terapias basadas en CRISPR-Cas para tratar la diabetes; una forma de amiloidosis; infecciones, incluido el VIH; y una variedad de cánceres. Y eso no es todo. Los investigadores están aplicando CRISPR para convertir a los cerdos en posibles donantes de órganos para las personas, crear frutas de mejor calidad y resistentes a enfermedades y erradicar los mosquitos que transmiten la malaria.

Hay desventajas. Romper una hebra de ADN en las personas es una tarea arriesgada: si Cas corta en el lugar equivocado o el proceso de reparación sale mal, la terapia podría cambiar el genoma de una manera que desencadene el cáncer. Por lo tanto, muchos enfoques modernos basados ​​en CRISPR utilizan versiones modificadas de la proteína Cas que no cortan completamente el ADN, sino que lo editan de forma más sutil y segura.

¿Cómo se descubrió Fanzor?

Fanzor ha estado "oculto a plena vista", dice David J. Segal, genetista de UC Davis que escribió sobre la nueva era de la ingeniería genómica para la Revista Anual de Genómica y Genética Humana en 2013. Los genes Fanzor se describieron por primera vez ese mismo día. año, pero nadie sabía que codificaban una enzima similar a Cas.

Weidong Bao, investigador del Instituto de Investigación de Información Genética en Cupertino, California, fue coautor del estudio Fanzor de 2013. Él y su colega no buscaban tijeras para ADN; estaban interesados ​​en lo que comúnmente se llama "genes saltarines". Se trata de secuencias de ADN que pueden saltar de un lugar del genoma y reinsertarse en otro lugar. Los ejemplos más famosos de estos elementos, conocidos formalmente como transposones, son los genes saltarines que controlan el color del grano del maíz , trabajo que le valió el Premio Nobel a la genetista Barbara McClintock . De hecho, aproximadamente la mitad del genoma humano está formado por transposones , pero no te preocupes: la mayoría ya no son saltarines.

Bao sabía que los genes saltadores bacterianos a menudo contienen un gen de función desconocida llamado TnpB Buscó genes similares y los encontró en los genomas de más de dos docenas de eucariotas, entre ellos una mosca, levaduras y mohos, amebas y varias algas. Los investigadores llamaron a la versión eucariota de este misterioso gen Fanzor en lugar de TnpB. 

En un estudio de 2021, Zhang y sus colegas también tropezaron con Fanzor . Estaban construyendo un árbol genealógico CRISPR-Cas , que mostraba cómo habían evolucionado estos sistemas de corte guiados por ARN, por lo que escanearon genes y proteínas de diversos organismos en busca de componentes similares. Descubrieron que Fanzor es primo de los genes bacterianos Cas y que ambas familias de genes descendían de TnpB.


Los investigadores han encontrado genes Fanzor en una variedad de formas de vida eucariotas. En el sentido de las agujas del reloj, desde arriba a la izquierda: el hongo que habita en el suelo Spizellomyces punctatus , el alga Guillardia theta , el quahog del norte Mercenaria mercenaria y la ameba Naegleria lovaniensis . Fuente: M. SAITO ET AL / Nature 2023


¿Están los genes Fanzor implicados en el corte del ADN como lo están los sistemas CRISPR-Cas?

Zhang y sus colegas razonaron que si los genes Fanzor y los genes Cas encontrados en los sistemas CRISPR son primos perdidos hace mucho tiempo, entonces los genes Fanzor también podrían transportar instrucciones para una proteína que puede cortar el ADN. Siguiendo esa hipótesis, la proteína Fanzor también podría utilizar guías de ARN para encontrar y cortar una secuencia de ADN específica.

Así que lo probaron dejando que los genes Fanzor se soltaran en placas de células de riñón humano. Los genes fueron traducidos para producir proteínas Fanzor. Luego, los científicos introdujeron ARN guía en estas proteínas Fanzor y las dejaron cocer durante tres días. Si la proteína Fanzor fuera una enzima que corta el ADN, la célula volvería a unir el ADN, pero de manera imperfecta, creando eliminaciones o inserciones extrañas en los sitios que coinciden con los ARN guía. Eso es justo lo que encontró el equipo .

Sí, Fanzor era una auténtica enzima cortadora de ADN guiada por ARN.


El gen TnpB es el antepasado de los sistemas de corte de ADN basados ​​en Cas y Fanzor.


¿Fanzor complementará o reemplazará a CRISPR-Cas en biotecnología?

Cortar un puñado de genes en platos está muy lejos de ser la próxima gran herramienta de la biotecnología. Hasta ahora, lo mejor que ha podido hacer el equipo de Zhang es cortar el sitio del gen objetivo el 18,4 por ciento de las veces, y ni siquiera han intentado reparar un gen defectuoso con él. Eso no es tan bueno como CRISPR-Cas, que tiene el beneficio de los años que los científicos han dedicado a optimizar el sistema.

Una ventaja potencial que tiene Fanzor sobre CRISPR-Cas es su diminuto tamaño. La enzima Cas, más un ARN guía y potencialmente otros elementos necesarios, es mucho para entregar a una célula que se desea modificar. Los científicos a menudo introducen esos ingredientes en un virus benigno para su distribución, pero no todos los componentes caben en los virus más utilizados. La enzima Fanzor, más tipo camarón, se adapta mejor. Aún así, los científicos ya han diseñado versiones en miniatura de las enzimas Cas12 y Cas 13 que pueden encajar en los virus . Entonces eso es un pequeño empate entre los dos.

Y la ingeniería genética con Fanzor tiene una posible desventaja, afirma Esvelt. Los sistemas CRISPR-Cas generalmente requieren que el ARN guía coincida con una secuencia de ADN que tiene entre 18 y 20 letras o bases genéticas de longitud. Esvelt calcula que lo más probable es que no haya más de una alineación perfecta en un genoma. Eso significa que es poco probable que la enzima Cas corte el genoma en cualquier lugar excepto en el sitio objetivo: una buena noticia para una terapia génica segura. Pero Fanzor hace una coincidencia con sólo 15 bases de ADN.

Hay muchas más posibilidades, dice Esvelt, de que la secuencia más pequeña pueda repetirse varias veces en un genoma. Entonces Fanzor cortaría el sitio objetivo pero también otros sitios idénticos, lo que podría significar un desastre para la terapia génica. Ventaja: CRISPR-Cas.

El hecho es que CRISPR funciona “muy bien en la mayoría de los organismos”, dice Sophien Kamoun, fitopatóloga del Laboratorio Sainsbury en Norwich, Reino Unido, que ha revisado el uso de CRISPR para diseñar plantas de cultivo Pero Fanzor aún podría ser útil para los científicos que trabajan con ciertas bacterias donde las enzimas Cas son tóxicas, sugiere Kamoun.

Entonces, en general, no hay razón para que la mayoría de los laboratorios CRISPR-Cas cambien. "Prefiero utilizar lo que sabemos", dice Segal, que trabaja en tratamientos para trastornos del desarrollo neurológico. "Hay suficiente misterio en lo que hago como para no tener que preocuparme por usar una nueva enzima".

¿Qué hacen los sistemas Fanzor de forma natural?

Aún así, Fanzor es un descubrimiento biológico genial. "Es fascinante que existan sistemas similares a CRISPR en tantos reinos de la vida", dice Esvelt.

Si bien sabemos qué hacen los sistemas CRISPR-Cas por los microbios, no está claro exactamente qué hacen las proteínas Fanzor en la naturaleza. Los investigadores creen que de alguna manera están asociados con transposones, tal vez ayudándolos o quizás haciendo autostop.

Una posibilidad que el grupo Zhang ha considerado es que Fanzor pueda crear un sistema de defensa para los transposones. Después de todo, un fragmento de ADN que puede entrar y salir del genoma, alterando el ADN cada vez que lo hace, normalmente no es bueno para una célula, por lo que las células podrían defenderse. Una defensa tan hipotética basada en Fanzor podría funcionar así: un transposón saltaría a puntos del genoma que tienen la misma secuencia genética que a su Fanzor asociado le gusta cortar. Al saltar a ese sitio, el transposón destruye el sitio objetivo de Fanzor, protegiendo el genoma de la célula de ser cortado.

Pero si la célula eliminara el transposón, recrearía el sitio objetivo de Fanzor, haciendo que su genoma volviera a ser vulnerable a la acción de corte de Fanzor. En esencia, especula Zhang, el transposón le estaría diciendo a la célula: "Si te deshaces de mí, iré a otro lugar, crearé la enzima Fanzor y regresará y cortará el sitio del que me echaste. Mejor entonces dejar el transposón donde está. Pero esa es sólo una posibilidad".

Un organismo que no tiene Fanzors de forma natural, dice Zhang, son los humanos. Pero sigue siendo posible que la gente posea algún otro sistema de corte de ADN similar en la familia Fanzor-Cas. El grupo de Zhang está buscando activamente otros nuevos. 

Fuente: Knowable magazine

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