NEUROCIENCIA. Cómo el cáncer secuestra el sistema nervioso para crecer y propagarse

Cómo el cáncer secuestra el sistema nervioso para crecer y propagarse

 

Un modelo 3D muestra cómo las células nerviosas (magenta) interactúan con las células cancerosas (verde). Fuente: Jennifer Su, Peter Wang, Nicole Lester, William L. Hwang

Una nueva ola de investigación está desentrañando la relación entre el cáncer y las neuronas y buscando formas de detener la interferencia.

02 febrero 2024.- Relámpagos de color verde lima destellaban caóticamente a través de la pantalla de la computadora, una visión que sorprendió al neurocientífico del cáncer Humsa Venkatesh. Era a finales de 2017 y estaba observando una tormenta de actividad eléctrica en las células de un tumor cerebral humano llamado glioma.

Venkatesh esperaba una pequeña charla de fondo entre las células cerebrales cancerosas, tal como ocurre entre las sanas. Pero las conversaciones fueron continuas y rápidas. "Pude ver estas células tumorales simplemente iluminándose", dice Venkatesh, quien entonces era investigador postdoctoral en la Facultad de Medicina de la Universidad de Stanford en Stanford, California. "Eran claramente activos eléctricamente".

Inmediatamente empezó a pensar en las implicaciones. Los científicos simplemente no habían considerado que las células cancerosas, incluso las del cerebro, pudieran comunicarse entre sí hasta este punto. Quizás la constante comunicación eléctrica del tumor le estaba ayudando a sobrevivir, o incluso a crecer. "Estamos trabajando en cáncer, no en neuronas ni en ningún otro tipo de célula". Ver las células burbujear con tanta actividad fue "realmente alucinante", dice Venkatesh, que ahora está en la Facultad de Medicina de Harvard en Boston, Massachusetts.

El trabajo de Venkatesh formó parte de un artículo de 2019 en Nature 1 , que se publicó junto con otro artículo 2 que llegó a la misma conclusión: los gliomas son eléctricamente activos. Los tumores pueden incluso conectarse a circuitos neuronales y recibir estimulación directamente de las neuronas , lo que les ayuda a crecer.

Los hallazgos han sido fundamentales en el campo emergente de la neurociencia del cáncer, en el que los investigadores están analizando las muchas formas en que el cáncer (incluso fuera del cerebro) coopta el sistema nervioso para su propio beneficio. De la misma manera que los tumores reclutan vasos sanguíneos para alimentarse y crecer, el cáncer depende del sistema nervioso para todo, desde su inicio hasta su propagación.

La interacción entre la oncología y la neurociencia apenas está comenzando a desmoronarse en esta parte del entorno del tumor que alguna vez se pasó por alto. Los científicos están empezando a comprender qué neuronas y señales están involucradas, pero las interacciones recién descubiertas con el sistema inmunológico están complicando aún más la historia. A medida que los investigadores profundizan en la relación entre el cáncer y el sistema nervioso, están surgiendo terapias dirigidas a esas conexiones. Algunos de estos tratamientos utilizan medicamentos existentes para mejorar los resultados en personas con cáncer.

Invasión y persuasión

Los científicos detectaron por primera vez enlaces entre las células cancerosas y las neuronas hace casi 200 años. A mediados del siglo XIX, el anatomista y patólogo francés Jean Cruveilhier describió un caso en el que un cáncer de mama había invadido el nervio craneal responsable de los movimientos y sensaciones faciales.

Este fue el primer relato de invasión perineural, en la que las células cancerosas se entrelazan dentro y alrededor de los nervios y luego se propagan. El fenómeno es un signo de un tumor agresivo y presagia malos resultados de salud.

Durante mucho tiempo, los científicos y profesionales de la salud pensaron que los nervios servían pasivamente como autopista para transportar el cáncer y el dolor asociado. Muchos veían al sistema nervioso como la víctima, la estructura que el cáncer destruye o daña.

Pero a finales de la década de 1990, el patólogo urológico Gustavo Ayala, ahora en el Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston, comenzó a investigar la interacción un poco más de cerca. Colocó nervios de ratón en platos salpicados de células de cáncer de próstata humano. En 24 horas, los nervios comenzaron a desarrollar pequeñas ramas llamadas neuritas, que se extendieron hacia las células enfermas. Una vez que hicieron contacto, el cáncer viajó a lo largo de los nervios hasta llegar a los cuerpos celulares neuronales 3 . Los nervios no eran sólo espectadores: buscaban activamente una conexión con el cáncer. 

En 2008, Ayala informó de otro extraño fenómeno. Los tumores de cáncer de próstata tomados de personas sometidas a cirugía contenían más fibras nerviosas, conocidas como axones, que las muestras de próstatas sanas 4 .

Sin embargo, no todos encontraron este resultado extraño. Algunos científicos estaban empezando a ver los tumores como órganos en sí mismos, porque contienen múltiples tipos de células, una estructura de andamio, vasos sanguíneos y otros elementos que los distinguen de ser grupos de células cancerosas. Pero faltaba una pieza en el paisaje: eran los nervios

Esa corazonada dio lugar a un artículo innovador en 2013. Los investigadores documentaron fibras nerviosas que brotaban dentro y alrededor de tumores de próstata en ratones 5 . Además, la interrupción de las conexiones con el sistema nervioso paralizó la enfermedad. En unos pocos años, una avalancha de investigaciones demostró que lo mismo sucede con los cánceres en otros lugares, incluidos el estómago, el páncreas y la piel. Algunos de los nervios cortados conllevan dolor asociado al cáncer, y los investigadores ya sabían que bloquear esos nervios en personas con cáncer de páncreas podría brindar cierto alivio.

Los resultados convergentes mostraron que este componente del microambiente tumoral, que básicamente había sido ignorado, estaba desempeñando algún papel.

Tocar un nervio

Pero la pregunta de dónde proceden estos nervios que se infiltran en el cáncer es de investigadores desconcertados. Los trabajos realizados en los años siguientes sugirieron que las células del tumor pueden convertirse en neuronas, o al menos adquirir características similares a las de las neuronas. Y en 2019, Magnon y sus colegas informaron de otro origen 6 . Vieron células llamadas progenitores neuronales que viajaban a través de la sangre hasta tumores de próstata en ratones, donde se asentaban y se convertían en neuronas. De alguna manera, los cánceres estaban influyendo en la región del cerebro que contiene estas células, un área llamada zona subventricular. En ratones, se sabe que estas células ayudan a curar ciertas afecciones cerebrales, como los accidentes cerebrovasculares. Alguna evidencia sugiere que la misma región produce neuronas en humanos adultos, aunque la idea es controvertida.

Al año siguiente, otro equipo descubrió que el cáncer puede obligar a las neuronas a cambiar sus identidades. En un estudio sobre cáncer oral en ratones, los investigadores encontraron que un grupo de nervios que transmiten sensaciones al cerebro, llamados neuronas sensoriales, adquirieron características de un tipo diferente de neurona que generalmente es raro en la cavidad oral: las neuronas simpáticas, que son responsables. para la respuesta de 'luchar o huir' 7 .

Una célula inmunitaria (izquierda) junto a una célula de un cáncer del sistema nervioso llamado ependimoma. Fuente: Eye of Science

La transformación podría ayudar al crecimiento del tumor, porque se ha demostrado que los nervios simpáticos benefician a ciertos tipos de cáncer.

Pero las relaciones entre los tipos de nervios y sus efectos sobre los tumores son complicadas. En el páncreas, por ejemplo, existe un tira y afloja entre dos tipos de nervios que tienen efectos opuestos sobre los tumores. Los nervios simpáticos participan en un circuito vicioso de retroalimentación que ayuda al crecimiento del cáncer. Liberan señales que instruyen a las células enfermas a secretar una proteína llamada factor de crecimiento nervioso, que atrae más fibras nerviosas. Sus contrapartes (nervios parasimpáticos, que son responsables de la respuesta de "descansar y digerir") envían mensajes químicos que frustran la progresión de la enfermedad.

Pero en el cáncer de estómago, las señales parasimpáticas actúan de manera opuesta, estimulando el crecimiento del tumor. Y en el cáncer de próstata, ambos tipos de nervios ayudan a los tumores: los nervios simpáticos ayudan durante las primeras etapas del desarrollo del cáncer y los nervios parasimpáticos estimulan la propagación en etapas posteriores.

Cada cáncer es un poco diferente en la forma en que interactúa con el sistema nervioso. Esto significa que los objetivos del tratamiento deben ser específicos del tipo de cáncer y de cómo el cáncer se conecta con el sistema nervioso o lo utiliza.

Las neuronas pueden tener efectos directos sobre los cánceres, o pueden actuar indirectamente, debilitando el sistema inmunológico para que no pueda combatir los tumores con tanta eficacia. Un descubrimiento de 2022 insinúa uno de esos mecanismos: una sustancia química llamada péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que es liberada por los nervios sensoriales, puede sofocar la actividad de ciertas células inmunes, dejándolas mal preparadas para protegerse del cáncer 8 .

Las neuronas pueden suprimir la actividad de las células inmunitarias para mantenerse a salvo, porque demasiada inflamación puede dañarlas. Por lo tanto, los nervios no sólo proporcionan una ruta y un andamiaje para la propagación del cáncer, sino que también parecen proporcionar un puerto seguro.

Adquisición central

Algunos de los cánceres más agresivos afectan al cerebro. Como descubrieron Venkatesh y otros, las células cancerosas incluso forman sinapsis directas con las neuronas, cuyas señales las ayudan a crecer.

Un artículo publicado junto con los dos artículos sobre cáncer cerebral de 2019 mostró que las metástasis del cáncer de mama en el cerebro también podrían formar conexiones similares a las sinapsis 9 . Y investigaciones anteriores han relacionado las metástasis cerebrales con el deterioro cognitivo.

Hay aún más formas en las que los cánceres de cerebro parecen actuar como células cerebralesEn noviembre pasado, el laboratorio de Monje informó que los gliomas fortalecen su aporte neuronal utilizando un método clásico de señalización cerebral 10 . Cuando se exponen a una proteína que ayuda a las neuronas a crecer, llamada factor neurotrófico derivado del cerebro, las células de glioma responden generando más receptores que pueden recibir señales de las neuronas.

Es exactamente el mismo mecanismo que utilizan las neuronas sanas en el aprendizaje y la memoria. El cáncer realmente no inventa nada nuevo; simplemente secuestra procesos que ya existen.

Además, al igual que en las redes de neuronas, algunas células de glioma pueden generar sus propias ondas rítmicas de actividad eléctrica 11 . Son simplemente como pequeños corazones que palpitan.

Esas sobretensiones eléctricas se irradian a través de las células cancerosas utilizando una red de puentes delgados y fibrosos llamados microtubos tumorales. La actividad coreografía la proliferación y supervivencia de las células cancerosas, del mismo modo que las neuronas marcapasos orquestan la actividad durante la formación de circuitos neuronales. Una vez más, el cáncer está secuestrando un importante mecanismo neuronal del neurodesarrollo.

Los cánceres de cerebro pueden incluso tener efectos en redes enteras. Un estudio del pasado mes de mayo encontró que los gliomas pueden remodelar circuitos funcionales completos en el cerebro 12 . A las personas con tumores que infiltraban áreas de producción del habla se les pidió que nombraran elementos descritos en audio o mostrados en imágenes. Los electrodos en la superficie de sus cerebros mostraron que la tarea del lenguaje no solo estimulaba esas regiones clave del lenguaje: toda el área infiltrada por el tumor, incluidas las regiones que normalmente no participan en la producción del habla, también aumentó su actividad. Cuanto más funcionalmente conectado estaba el tumor con el resto del cerebro, peor era el desempeño de las personas en la tarea y menos tiempo se esperaba que vivieran.

Desde el banco hasta la cabecera de la cama y más allá

Estos descubrimientos iniciales ya apuntan a posibles tratamientos contra el cáncer. También insinúan por qué las opciones existentes a menudo traen efectos secundarios que agotan el cerebro. Muchas personas que reciben quimioterapia experimentan deterioro cognitivo, o "quimiocerebro", y degeneración de las fibras nerviosas en otras partes del cuerpo.

A pesar de ser una forma eficaz de atacar el cáncer, si la quimioterapia destruye neuronas en otras partes del cuerpo, es evidente que no es bueno para el paciente.

Una táctica es apuntar a puntas específicas del sistema nervioso. Y las terapias existentes podrían ayudar. Existen medicamentos para atacar a casi todas las ramas del sistema nervioso. La mayoría de esos medicamentos tienen un perfil de seguridad muy establecido.

Los betabloqueantes, por ejemplo, pueden alterar las señales de los nervios simpáticos que impulsan la progresión del cáncer en la mama, el páncreas, la próstata y otros lugares. Estos medicamentos se han utilizado para tratar problemas cardíacos como la presión arterial alta y, a veces, también la ansiedad, desde la década de 1960. Si los betabloqueantes fueran a hacer algo contra el cáncer, ya lo sabríamos.

Para explorar la conexión, un ensayo clínico de fase II, publicado en 2020, probó el betabloqueante propranolol en personas con cáncer de mama. Tomar el medicamento durante sólo una semana redujo los signos del potencial del cáncer para hacer metástasis 13 . Otro ensayo de fase II, inspirado en estudios observacionales que han relacionado el uso de betabloqueantes con mejores resultados de salud, demostró que era seguro combinar quimioterapia y propranolol en personas tratadas por cáncer de mama 14 . Y el año pasado, los investigadores descubrieron que el fármaco mejora un tratamiento de quimioterapia común 15 .

Otros investigadores están reutilizando fármacos que interrumpen la comunicación neuronal, incluidos medicamentos desarrollados para las convulsiones y la migraña. Al menos un ensayo clínico tiene como objetivo bloquear las sinapsis formadas entre las neuronas y las células cancerosas en los gliomas utilizando un fármaco anticonvulsivo que calma las células hiperexcitables.

Otro ensayo en las etapas de planificación analizará si las personas que reciben inmunoterapia para el cáncer de piel o de cabeza y cuello también se beneficiarían al tomar un medicamento para la migraña. Se cree que las migrañas pueden ser desencadenadas por niveles elevados de CGRP, la molécula que puede mitigar la actividad de algunas células inmunitarias en el cáncer. Por lo tanto, el medicamento, que bloquea los receptores CGRP, podría contrarrestar el CGRP y permitir que las células inmunitarias ayuden a combatir el cáncer nuevamente.

El campo apenas está comenzando a desentrañar esta relación insidiosa y todavía abundan las preguntas.

Referencias

  1. 1. Venkatesh, H. S. et al. Nature 573, 539–545 (2019). Artículo  

  2. 2. Venkataramani, V. et al. Nature 573, 532–538 (2019). Artículo 

  3. 3. Ayala, G. E. et al. Prostate 49, 213–223 (2001). Artículo  

  4. 4. Ayala, G. E. et al. Clin. Cancer Res. 14, 7593–7603 (2008). Artículo  

  5. 5. Magnon, C. et al. Science 341, 1236361 (2013). Artículo 

  6. 6. Mauffrey, P. et al. Nature 569, 672–678 (2019). Artículo  

  7. 7. Amit, M. et al. Nature 578, 449–454 (2020). Artículo 

  8. 8. Balood, M. et al. Nature 611, 405–412 (2022). Artículo  

  9. 9. Zeng, Q. et al. Nature 573, 526–531 (2019). Artículo 

  10. 10. Taylor, K. R. et al. Nature 623, 366–374 (2023). Artículo  

  11. 11. Hausmann, D. et al. Nature 613, 179–186 (2023). Artículo 

  12. 12. Krishna, S. et al. Nature 617, 599–607 (2023). Artículo 

  13. 13. Hiller, J. G. et al. Clin. Cancer Res. 26, 1803–1811 (2020). Artículo  

  14. 14. Hopson, M. B. et al. Breast Cancer Res. Treat. 188, 427–432 (2021). Artículo  

  15. 15. Chang, A. et al. Sci. Transl. Med. 15, eadf1147 (2023). Artículo 

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