CIENCIA. La proteína anticancerígena P53 juega un papel fundamental en la reparación de tejidos

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Representación artística de una célula líder dirigiendo la migración de sus vecinas (seguidoras) para reparar una herida. Fuente: Estudio Ella Marushenko

Una nueva investigación dirigida por la Universidad de Bristol descubrió que la proteína p53 desempeña un papel clave en la migración epitelial y la reparación de tejidos. Los hallazgos podrían mejorar nuestra comprensión de los procesos utilizados por las células para reparar tejidos y utilizarse para identificar intervenciones que podrían acelerar y mejorar la reparación de heridas.

Los tejidos epiteliales son los revestimientos que protegen la piel externa del cuerpo y las cavidades internas, y su capacidad para repararse a sí mismos es importante. Se sabe que los epitelios heridos se reparan solos gracias a la capacidad de las células restantes para comenzar a migrar, colectivamente, para sellar la brecha. Células migratorias especializadas llamadas células líder surgen de epitelios dañados, promoviendo la migración epitelial. Sin embargo, no está claro qué moléculas y señales en las células epiteliales las hacen convertirse en líderes migratorias y cómo algunas células heridas desarrollan un comportamiento líder mientras que otras no.

El estudio, financiado por CRUK y Wellcome Trust y publicado en Science el 11 de febrero de 2022, descubrió que, cuando las células epiteliales se dañan, el daño activa un programa molecular que convierte las células en células líder migratorias para que la brecha se pueda reparar rápidamente. El mismo programa molecular también se asegura de que estas células altamente migratorias se eliminen cuando se cierra la brecha, para que el tejido restaure su estructura de tejido epitelial normal.

Una vez que la migración colectiva de células ha cerrado la brecha, las células líder dañadas deben eliminarse del tejido. Cuando los líderes (núcleos azules) no pueden ser eliminados por sus vecinos (núcleos verdes) su permanencia en el epitelio compromete su arquitectura regular. Fuente: Universidad de Bristol

Usando un modelo simplificado de una herida, láminas epiteliales que se rasparon in vitro para dañar la monocapa epitelial, los investigadores identificaron la señal molecular que hace que surjan las células líder.

El estudio encontró que, después de la lesión, las células en el borde de la brecha epitelial elevan p53 y p21, lo que sugiere que la lesión desencadena el programa migratorio. Una vez reparada la brecha, las células líder fueron eliminadas de la población por sus vecinos epiteliales sanos. Las células dañadas por la herida pudieron provocar el cierre de la herida, pero luego se sacrificaron para mantener un tejido funcional con una morfología epitelial normal.

p53 juega dos papeles críticos en la reparación epitelial. Comienza el cierre epitelial impulsado por líder y una vez que el epitelio ha sido reparado, p53 induce la eliminación de células líder

El futuro prometedor de una proteína anticancerígena

Ilustración: Andrew Khosravani

Cuando los científicos se encontraron por primera vez con p53 en 1979, fue un descubrimiento intrigante pero no trascendental. Seis grupos descubrieron de forma independiente una proteína celular con un peso molecular de aproximadamente 53 kilodaltons, de ahí el nombre. Parecía que p53 estaba interactuando con un virus inductor de tumores llamado virus simio 40, y los investigadores pronto demostraron que las células sanas obligadas a expresar este gen recién clonado que codifica p53 rápidamente se volvieron cancerosas.

Pero la verdad era más complicada. A medida que más investigadores comenzaron a estudiar p53, se hizo evidente que las versiones del gen que causan tumores en realidad estaban mutadas. La versión no mutada, o de tipo salvaje, del gen, que fue clonada de humanos y ratones en la década de 1980, ejerció exactamente el efecto opuesto: el gen actuó como un potente inhibidor de la tumorigénesis. Los científicos incluso se habían equivocado de tamaño; el verdadero peso molecular de p53 está más cerca de los 44 kilodaltons.

En las tres décadas desde que los investigadores se dieron cuenta de esto, la importancia biológica de p53 se ha vuelto cada vez más evidente. La proteína coordina una amplia gama de funciones celulares esenciales, y su historia evolutiva se remonta a algunas de las primeras formas de vida multicelular en la Tierra. La mayor parte del tiempo, p53 se mantiene en un estado inhibido a niveles bajos en la célula hasta que se requiere. El estrés ambiental, la actividad metabólica anormal, el daño genético y el envejecimiento avanzado pueden desencadenar la activación de la proteína, lo que permite que p53 regule directamente la expresión de cientos de genes para iniciar una respuesta adecuada.

Estas funciones hacen de p53 una defensa crucial contra las agresiones biológicas y ambientales que pueden provocar cáncer, lo que lleva a algunas personas a llamar a la proteína "el guardián del genoma". Como lo demostraron esos primeros estudios de formas mutantes del gen TP53 , las mutaciones que interfieren con la función de p53 son impulsores bien conocidos del cáncer. Aproximadamente la mitad de todos los cánceres están asociados con mutaciones de p53 3 , y casi el 90 % de las personas que nacen con tales mutaciones, una condición hereditaria rara conocida como síndrome de Li-Fraumeni, desarrollarán cáncer en algún momento de su vida. E incluso si la propia p53 permanece intacta, otros factores pueden mantenerla encadenada y dejar a las células susceptibles a la tumorigénesis.

A pesar de un expediente formidable de investigación sobre la función de p53 y sus innumerables mutantes, todavía no hay medicamentos aprobados que puedan dirigirse selectivamente a la vía de p53 en el cáncer. Pero existen algunas vías de ataque prometedoras, incluidas moléculas que neutralizan los efectos perjudiciales de mutaciones específicas de p53 o que contrarrestan la inhibición excesiva de p53 que se observa en algunos tumores. Los avances adicionales en estos y otros enfoques terapéuticos, y la identificación de terapias combinadas bien elegidas, podrían en última instancia conducir a una gran victoria contra una amplia gama de tipos de tumores.

Fuentes: 

“p53 directs leader cell behavior, migration, and clearance during epithelial repair” by Kasia Kozyrska, Giulia Pilia, Medhavi Vishwakarma, Laura Wagstaff, Maja Goschorska, Silvia Cirillo, Saad Mohamad, Kelli Gallacher, Rafael E. Carazo Salas and Eugenia Piddini, 11 February 2022, Science. DOI: 10.1126/science.abl8876

Parada, L., Land, H., Weinberg, R. et al. Cooperation between gene encoding p53 tumour antigen and ras in cellular transformation. Nature 312, 649–651 (1984). https://doi.org/10.1038/312649a0

David Malkin,Judy E. Garber,Louise C. Strong,Stephen H. Friend,The cancer predisposition revolution, Science, 352, 6289, (1052-1053), (2021). /doi/10.1126/science.aag0832

Baugh, E., Ke, H., Levine, A. et al. Why are there hotspot mutations in the TP53 gene in human cancers?. Cell Death Differ 25, 154–160 (2018). https://doi.org/10.1038/cdd.2017.180