Escaneo PET de un cerebro humano con la enfermedad de Alzheimer. Una nueva investigación de la Universidad de Cincinnati refuerza la hi...
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| Escaneo PET de un cerebro humano con la enfermedad de Alzheimer. |
Una nueva investigación de la Universidad de Cincinnati refuerza la hipótesis de que la enfermedad de Alzheimer es causada por una disminución en los niveles de una proteína específica, contrariamente a una teoría predominante que se ha cuestionado recientemente.
05 octubre 2022.- Investigadores de la UC dirigidos por Alberto Espay, MD, y Andrea Sturchio, MD, en colaboración con el Instituto Karolinska en Suecia, publicaron la investigación el 4 de octubre en el Journal of Alzheimer's Disease .
Cuestionando la hipótesis dominante
La investigación se centra en una proteína llamada beta-amiloide. La proteína normalmente lleva a cabo sus funciones en el cerebro en una forma que es soluble, es decir, soluble en agua, pero a veces se endurece en grumos, conocidos como placas amiloides.
La sabiduría convencional en el campo de la investigación de la enfermedad de Alzheimer durante más de 100 años afirmaba que la enfermedad de Alzheimer era causada por la acumulación de placas amiloides en el cerebro. Pero Espay y sus colegas plantearon la hipótesis de que las placas son simplemente una consecuencia de la disminución de los niveles de beta-amiloide soluble en el cerebro. Estos niveles disminuyen porque la proteína normal, bajo situaciones de estrés biológico, metabólico o infeccioso, se transforma en placas amiloides anormales.
La paradoja es que muchos de nosotros acumulamos placas en el cerebro a medida que envejecemos y, sin embargo, muy pocos de nosotros con placas desarrollamos demencia. Sin embargo, las placas siguen siendo el centro de nuestra atención en lo que respecta al desarrollo de biomarcadores y las estrategias terapéuticas.
Muchos estudios de investigación y ensayos clínicos a lo largo de los años han tenido como objetivo reducir las placas de amiloide en el cerebro, y algunos han disminuido las placas, pero hasta el anuncio del 27 de septiembre de un ensayo positivo de Biogen y Eisai (lecanemab), ninguno detuvo la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Más importante aún, en apoyo de su hipótesis, en algunos ensayos clínicos que redujeron los niveles de beta amiloide soluble, los pacientes mostraron un empeoramiento de los resultados clínicos.
"Creo que esta es probablemente la mejor prueba de que reducir el nivel de la forma soluble de la proteína puede ser tóxico", dijo Sturchio, primer autor del informe e instructor adjunto de investigación en la Facultad de Medicina de la UC. "Cuando se hace, los pacientes han empeorado".
Resultados de la investigación
Investigaciones anteriores del equipo encontraron que, independientemente de la acumulación de placas en el cerebro, las personas con altos niveles de beta-amiloide soluble eran cognitivamente normales, mientras que aquellas con niveles bajos de la proteína tenían más probabilidades de tener deterioro cognitivo .
En el estudio actual, el equipo analizó los niveles de beta amiloide en un subconjunto de pacientes con mutaciones que predicen una sobreexpresión de placas amiloides en el cerebro, lo que se cree que los hace más propensos a desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
Uno de los apoyos más sólidos a la hipótesis de la toxicidad del amiloide se basó en estas mutaciones. Incluso en este grupo de pacientes que se cree que tienen el mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer, los investigadores encontraron resultados similares a los del estudio de la población general.
La investigación encontró que con un nivel inicial de beta amiloide soluble en el cerebro superior a 270 picogramos por mililitro, las personas pueden permanecer cognitivamente normales independientemente de la cantidad de placas de amiloide en sus cerebros.
"Es demasiado lógico, si uno se distancia de los sesgos que hemos creado durante demasiado tiempo, que un proceso neurodegenerativo sea causado por algo que perdemos, beta amiloide, en lugar de algo que ganamos, placas amiloides", dijo Espay. "La degeneración es un proceso de pérdida, y lo que perdemos resulta ser mucho más importante".
Próximos pasos
La investigación avanza para estudiar si aumentar los niveles de beta amiloide soluble en el cerebro es una terapia beneficiosa para los pacientes con Alzheimer.
Para ello, será importante asegurarse de que los niveles elevados de la proteína introducida en el cerebro no se conviertan en placas amiloides, ya que la versión soluble de la proteína es necesaria para que la función normal tenga un impacto en el cerebro.
A mayor escala, los investigadores dijeron que creen que una hipótesis similar de lo que causa la neurodegeneración se puede aplicar a otras enfermedades, como el Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, con investigaciones en curso también en estas áreas.
Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, una proteína soluble normal en el cerebro llamada alfa-sinucleína puede endurecerse en un depósito llamado cuerpo de Lewy. Los investigadores plantean la hipótesis de que el Parkinson no es causado por la acumulación de cuerpos de Lewy en el cerebro, sino más bien por una disminución en los niveles de alfa-sinucleína soluble normal.
Los autores del estudio visualizan un futuro con dos enfoques para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas: medicina de rescate y medicina de precisión.
La medicina de rescate se parece al trabajo actual, que estudia si aumentar los niveles de proteínas clave como la beta amiloide conduce a mejores resultados. Curiosamente, el lecanemab, el fármaco anti-amiloide recientemente reportado como beneficioso, hace algo que la mayoría de los otros tratamientos anti-amiloide no hacen además de reducir el amiloide: aumenta los niveles de beta-amiloide soluble.
Alternativamente, la medicina de precisión implica profundizar para comprender qué está causando que los niveles de beta amiloide soluble disminuyan en primer lugar, ya sea un virus, una toxina, una nanopartícula o un proceso biológico o genético. Si se aborda la causa raíz, no sería necesario aumentar los niveles de la proteína porque no habría transformación de proteínas normales solubles a placas amiloides.
En la medicina de precisión hay que tener en cuenta el hecho de que no hay dos pacientes iguales, brindando tratamientos más personalizados. Los investigadores están avanzando en la medicina de precisión a través del Programa de Biomarcadores de Cohorte de Cincinnati, un proyecto que tiene como objetivo dividir las enfermedades neurodegenerativas por subtipos biológicos para hacer coincidir las terapias basadas en biomarcadores con aquellos que tienen más probabilidades de beneficiarse de ellas.
Más información: Andrea Sturchio et al, High Soluble Amyloid-β42 Predicts Normal Cognition in Amyloid-Positive Individuals with Alzheimer's Disease-Causing Mutations, Journal of Alzheimer's Disease (2022). DOI: 10.3233/JAD-220808
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