Los científicos están un paso más cerca de las terapias de ARNm de precisión. Getty Images Se pueden producir terapias de ARN que se activ...
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Los científicos están un paso más cerca de las terapias de ARNm de precisión. Getty Images |
Se pueden producir terapias de ARN que se activarán en respuesta a diferentes señales fisiológicas agregando un sensor que pueda responder a la señal según sea necesario, según una investigación del Instituto Wyss de la Universidad de Harvard y el MIT.
21 marzo 2023.- Usando un "circuito de detección y respuesta" que llaman detección y amplificación de desencadenantes de ARN a través de adenosina desaminasas que actúan sobre el ARN (ADAR), o DART VADAR, el equipo de investigación pudo diseñar una terapia prototipo que podría desencadenar la traducción de una terapia proteína en respuesta a la presencia de un marcador molecular específico de enfermedad o tipo de célula.
El sistema DART VADAR es un circuito compacto basado en ARN clínicamente relevante que permite dirigir terapias de una manera altamente programable a tipos de células específicas y células en ciertos estados, minimizando así los efectos fuera del objetivo.
Varias terapias de ARN ya están en el mercado, en particular los pequeños ARN de interferencia desarrollados por la pionera biotecnológica Alnylam, y las dos vacunas de ARNm COVID-19 desarrolladas por BioNTech/Pfizer y Moderna durante la pandemia han tenido mucho éxito. Sin embargo, las terapias de ARN verdaderamente dirigidas que se activarán en respuesta a un estímulo todavía están en el futuro.
El equipo investigador ha estado trabajando formas de controlar mejor cómo las terapias de ARN producen las proteínas terapéuticas para las que están diseñadas durante un tiempo. Por ejemplo, en 2021 publicaron un trabajo que describe 'eToeholds', pequeños marcadores basados en ARN que hacen uso de sitios de entrada de ribosomas internos para permitir la expresión de una secuencia de genes que codifican proteínas vinculadas solo cuando una célula o secuencia viral específica está presente.
Pero el proceso eToehold era complejo y requería mucho tiempo, y el estudio actual, publicado en Nature Communications , surgió porque el equipo quería encontrar una forma de mantener el sensor igual y simplemente cambiar el objetivo de interés.
Esta tecnología creció a partir de la idea de que era posible desacoplar los elementos de los sensores de ARN sensibles (detección, activación, etc.) para diseñar más fácilmente circuitos orientados a nuevos objetivos. Idealmente, se pretendía cambiar la carga útil sin modificar el elemento del sensor cada vez.
Los ADAR son enzimas que pueden unirse al ARN de doble cadena y hacer una edición de base convirtiendo la molécula de adenosina en inosina, lo que desestabiliza la estructura del ARN y está relacionado con la respuesta celular a los virus.
Los autores del estudio utilizaron la capacidad de edición de ARN de los ADAR para crear el nuevo sensor y la terapia programable. Cada "circuito" monocatenario contiene la secuencia de ARN necesaria, una secuencia de codón de "terminación" de uracilo-adenosina-guanina (UAG) en el medio de la cadena de ARN y una secuencia que codifica una proteína verde fluorescente. También agregaron la secuencia ADAR a un modelo posterior para permitir que funcione en más tejidos, ya que los ADAR no se encuentran naturalmente en niveles altos en todas las células.
Si la terapia se une a una cadena de ARN diana complementaria, se convierte en una cadena doble. La A de la secuencia UAG "no coincidirá" con una citosina en la hebra objetivo, en lugar de con uracilo. Este desajuste esencialmente libera la adenina para que la ADAR la encuentre y la convierta en inosina. La secuencia resultante ya no es un codón de "terminación" y puede ocurrir la traducción.
Lo realmente importante de este sensor es que la secuencia señal de la proteína verde se puede reemplazar fácilmente con la secuencia de cualquier gen terapéutico que desee expresar en respuesta a la presencia de un ARN desencadenante en la célula. Por lo tanto, este sensor no solo detecta objetivos, sino que puede responder automáticamente a ellos sin requerir la intervención del usuario, automatizando la entrega de una carga útil terapéutica a nivel celular.
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