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19 marzo 2023.- Investigadores de la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania han desarrollado un nuevo y mejorado enfoque de terapia de células T con CAR para tumores sólidos al eliminar simultáneamente dos reguladores inflamatorios y aumentar la expansión de las células T.
Las células CAR T son células inmunitarias extraídas de un paciente individual y modificadas genéticamente para expresar proteínas conocidas como CAR (receptores de antígenos quiméricos) en su superficie para unirse a proteínas específicas en la superficie de las células diana y eliminarlas.
A pesar de que ya se aprobó como tratamiento para varios tipos de cáncer , las terapias con células CAR T siguen siendo en gran medida ineficaces contra los tumores sólidos, como el cáncer de pulmón y el cáncer de mama. Según los investigadores, esto podría deberse al agotamiento de las células T, donde las células inmunitarias se “agotan” por la constante exposición al antígeno en el entorno del tumor y ya no pueden generar una respuesta inmunitaria.
En un informe de Proceedings of the National Academy of Sciences , los investigadores de la Universidad de Pensilvania ahora han desarrollado una estrategia de "one-two punch" para ayudar a superar este fenómeno. En un estudio preclínico, los científicos interrumpieron simultáneamente dos reguladores que controlan las funciones genéticas relacionadas con la inflamación: Regnase-1 y Roquin-1, lo que llevó a una expansión de células T 10 veces mayor en los modelos.
Los investigadores dicen que, al eliminar los genes, las células T pueden producir una respuesta hiperinflamatoria, lo que les permite atacar las células cancerosas nuevamente e indirectamente superar los efectos del agotamiento de las células T.
“Cada uno de estos dos genes reguladores se ha implicado en la restricción de las respuestas inflamatorias de las células T, pero descubrimos que interrumpirlos juntos produjo efectos anticancerígenos mucho mayores que interrumpirlos individualmente. Al basarnos en investigaciones anteriores, estamos comenzando a acercarnos a estrategias que parecen ser prometedoras en el contexto de los tumores sólidos”, dijeron los autores del estudio.
Los genes se interrumpieron de forma simultánea e individual utilizando la edición de genes CRISPR-Cas9 en células T de donantes sanos. Después de la edición CRISPR, las células T modificadas se expandieron y se infundieron en modelos de ratones con tumores sólidos, donde los investigadores observaron una expansión de células T 10 veces mayor cuando se usaba el doble knockout, lo que resultó en una mayor actividad inmunológica antitumoral y longevidad de las células T diseñadas.
CRISPR es una herramienta útil para eliminar por completo la expresión de genes objetivo como Regnase y Roquin, lo que da como resultado un fenotipo claro; sin embargo, hay otras estrategias a considerar para traducir este trabajo al entorno clínico, como formas de regulación genética condicional.
Los científicos están impresionados por la potencia antitumoral que se desató al eliminar estas dos proteínas no redundantes en combinación. En los estudios de tumores sólidos, a menudo vemos una expansión limitada de las células CAR T, pero posibilitar que cada célula T sea más potente y replicable en mayores cantidades, proporcionaría a las terapias con células T una mejor oportunidad de atacar los tumores sólidos.
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