Anticuerpos monoclonales (en forma de Y) que se unen a sitios en una proteína de pico del virus SARS-CoV-2 (rojo) (concepción del artista)...
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| Anticuerpos monoclonales (en forma de Y) que se unen a sitios en una proteína de pico del virus SARS-CoV-2 (rojo) (concepción del artista). Fuente: Juan Gaertner/Science Photo Library |
Se han utilizado modelos de lenguaje similares a los de ChatGPT para mejorar las terapias con anticuerpos contra el COVID-19, el ébola y otros virus.
09 mayo 2023.- En el punto álgido de la pandemia, los investigadores se apresuraron a desarrollar algunos de los primeros tratamientos efectivos contra la COVID-19: moléculas de anticuerpos aisladas de la sangre de personas que se habían recuperado de la enfermedad.
Ahora, los científicos han demostrado que la inteligencia artificial generativa (IA) puede proporcionar un atajo a través de este laborioso proceso, sugiriendo secuencias que aumentan la potencia de los anticuerpos contra virus como el SARS-CoV-2 y el ébolavirus.
Un estudio publicado la semana pasada en Nature Biotechnology 1 es parte de los crecientes esfuerzos para aplicar 'redes neuronales' similares a las que están detrás de la plataforma ChatGPT AI para el diseño de anticuerpos.
Los fármacos de anticuerpos para enfermedades como el cáncer de mama y la artritis reumatoide generan más de 100 000 millones de dólares en ventas en todo el mundo cada año. Los investigadores esperan que la IA generativa (redes neuronales que pueden crear texto, imágenes y otro contenido sobre la base de patrones aprendidos) acelere el desarrollo y ayude a desbloquear medicamentos de anticuerpos para objetivos que se han resistido a los enfoques de diseño convencionales.
“Hay un gran interés en descubrir y diseñar anticuerpos, y en cómo se mejoran los anticuerpos”, dice Peter Kim, bioquímico de la Universidad de Stanford en California, quien codirigió el artículo de Nature Biotechnology .
Armas inmunológicas
Los anticuerpos se encuentran entre las armas clave del sistema inmunitario contra las infecciones. Las proteínas se han convertido en los favoritos de la industria biotecnológica, en parte porque pueden diseñarse para unirse a casi cualquier proteína imaginable para manipular su actividad. Pero generar anticuerpos con propiedades útiles y mejorarlos implica "una gran cantidad de detección de fuerza bruta", dice Brian Hie, biólogo computacional de Stanford que también codirigió el estudio.
Para ver si las herramientas de IA generativa podían eliminar parte del trabajo duro, Hie, Kim y sus colegas utilizaron redes neuronales llamadas modelos de lenguaje de proteínas. Estos son similares a los 'modelos de lenguaje grande' que forman la base de herramientas como ChatGPT. Pero en lugar de recibir grandes volúmenes de texto, los modelos de lenguaje de proteínas se entrenan en decenas de millones de secuencias de proteínas.
Otros investigadores han utilizado estos modelos para diseñar proteínas completamente nuevas y ayudar a predecir la estructura de las proteínas con gran precisión . El equipo de Hie usó un modelo de lenguaje de proteínas, desarrollado por investigadores de Meta AI, una parte del gigante tecnológico Meta con sede en la ciudad de Nueva York, para sugerir una pequeña cantidad de mutaciones para anticuerpos.
El modelo fue entrenado en solo unos pocos miles de secuencias de anticuerpos, de los casi 100 millones de secuencias de proteínas de las que aprendió. A pesar de esto, una proporción sorprendentemente alta de las sugerencias del modelo aumentaron la capacidad de los anticuerpos contra el SARS-CoV-2, el ébolavirus y la influenza para unirse a sus objetivos.
Las modificaciones a una terapia aprobada para tratar el Ébola y un tratamiento con COVID-19 mejoraron la capacidad de estas moléculas para reconocer y bloquear las proteínas que estos virus usan para infectar las células. (El anticuerpo COVID-19 no es efectivo contra Omicron y sus subvariantes, y es poco probable que los cambios guiados por IA restablezcan la efectividad).
Muchos de los cambios sugeridos en los anticuerpos ocurren fuera de las regiones de la proteína que interactúan con su objetivo, que suelen ser el foco de los esfuerzos de ingeniería.
“El modelo está llegando a información que es completamente, o en gran parte, no obvia incluso para los expertos en ingeniería de anticuerpos".
Proteínas completamente nuevas
“Esta es una herramienta que la gente usará para mejorar sus anticuerpos”, dice Charlotte Deane, investigadora de inmunoinformática de la Universidad de Oxford, Reino Unido. "Pienso que es realmente genial." Pero agrega que muchos investigadores esperan que, en lugar de simplemente mejorar los anticuerpos existentes, la IA generativa pueda crear otros completamente nuevos que se unan a un objetivo de elección.
Esta capacidad podría ayudar a los investigadores a desarrollar fármacos para dianas moleculares que han resistido otros enfoques de diseño de anticuerpos, dice Surge Biswas, cofundador de Nabla Bio, una empresa en Boston, Massachusetts, que está trabajando en el desafío.
Por ejemplo, la IA podría ayudar a abordar los receptores acoplados a proteína G, una familia de proteínas intercaladas en las membranas celulares que están involucradas en trastornos neurológicos, enfermedades cardíacas y una miríada de otras afecciones. La IA generativa también podría ayudar en el diseño de medicamentos de anticuerpos que puedan adherirse a múltiples objetivos, como una proteína tumoral y una célula inmunitaria que puede matar ese tumor, dicen los investigadores.
Los bioingenieros creen que los modelos de lenguaje de proteínas son poderosos y muy buenos para optimizar las proteínas existentes, incluidos los anticuerpos. Pero los modelos entrenados solo en secuencias de proteínas pueden tener dificultades para generar anticuerpos verdaderamente nuevos que reconozcan una proteína específica.
Los investigadores dicen que están progresando. En marzo, los científicos de Absci, una empresa de biotecnología en Vancouver, Washington, informaron lo que dicen es un primer paso hacia la fabricación de nuevos anticuerpos con IA, en una preimpresión publicada en el servidor bioRxiv 2 . Usando un modelo que incorpora secuencias de proteínas, así como datos experimentales, generaron nuevos diseños para varias regiones importantes de un fármaco de anticuerpos que se usa para tratar el cáncer de mama.
Un desafío clave en el diseño de anticuerpos completamente nuevos es que su capacidad para reconocer un objetivo particular depende de los bucles flexibles en la estructura del anticuerpo. Estas interacciones han resultado difíciles de modelar con IA, dicen los investigadores.
El año pasado, un equipo investigador desarrolló 3 una herramienta de IA generativa que puede crear proteínas capaces de unirse fuertemente a un objetivo específico, en su caso, venenos de serpientes, utilizando tales bucles. El mismo enfoque podría ayudar a crear nuevos anticuerpos, si bien podría requerir más datos de los que están disponibles actualmente sobre cómo los anticuerpos interactúan con sus objetivos.
Referencias
1. Hie, B. L. et al. Nature Biotechnol. https://doi.org/10.1038/s41587-023-01763-2 (2023). Artículo
2. Shanehsazzadeh, A. et al. Preprint at BioRxiv https://doi.org/10.1101/2023.01.08.523187 (2023).
3. Eguchi, R. R. et al. Preprint at BioRxiv https://doi.org/10.1101/2022.12.22.521698 (2022)
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