CIENCIA. Cómo las células CAR T aprovechan estratégicamente la dinámica molecular para matar el cáncer

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Las células CAR T muestran enfoques contrastantes para matar el cáncer: unas corren para actuar con rapidez y las otras colaboran para resistir. Los científicos ahora se están centrando en adaptar estas células para que sean más inteligentes que los tumores sofisticados y amplíen su alcance terapéutico.

Un estudio innovador del Baylor College of Medicine explora cómo dos tipos de células CAR T atacan al cáncer, arrojando luz sobre sus distintos mecanismos de eliminación

12 enero 2025.- Un nuevo estudio publicado el 10 de enero en Science Advances revela nuevos conocimientos sobre cómo dos tipos comunes de células T con receptores de antígenos quiméricos (CAR) atacan y destruyen el cáncer. Investigadores de Baylor College of Medicine, Texas Children's Cancer Center y el Center for Cell and Gene Therapy, en colaboración con Houston Methodist Hospital y Texas Children's Hospital, investigaron la dinámica molecular en la sinapsis inmunitaria, el sitio crítico donde las células T con CAR se unen a las células cancerosas.

El estudio tenía como objetivo descubrir cómo funcionan las células CAR T con dominios de señalización distintos a nivel molecular y celular. Este conocimiento podría orientar el desarrollo de terapias con células CAR T diseñadas para mejorar su eficacia, en particular contra cánceres difíciles de tratar más allá de las neoplasias malignas de células B.

“Hemos estudiado dos tipos diferentes de células T CAR. Las primeras, las células CD28.ζ-CART, son como corredores de velocidad. Matan las células cancerosas de forma rápida y eficaz, pero su actividad es de corta duración. Las segundas, las células 4-1BB.ζ-CART, son como corredores de maratón. Matan las células cancerosas de forma constante durante un largo periodo de tiempo”, afirmó el autor principal, el Dr. Nabil Ahmed, profesor de pediatría, hematología y oncología en Baylor y Texas Children's. “Necesitamos entender lo que está sucediendo a nivel molecular para poder diseñar células T CAR para adaptar su comportamiento de matanza a las neoplasias malignas difíciles de tratar, como los tumores sólidos”. Ahmed también es miembro del Centro de Terapia Celular y Génica y del Centro Oncológico Integral Dan L Duncan.

Dirigido por el primer autor, el Dr. Ahmed Gad, asociado postdoctoral en el laboratorio de Ahmed, el equipo de investigación examinó la dinámica molecular en la sinapsis inmunológica . El equipo realizó una biopsia de la sinapsis inmunológica de las células T CAR aislando las balsas lipídicas de la membrana, moléculas ricas en colesterol en la superficie celular donde tienen lugar la mayoría de las interacciones moleculares entre células.

Descubrieron que las moléculas CD28.ζ-CAR se desplazan rápidamente por la sinapsis inmunitaria y actúan en cuestión de minutos para matar las células cancerosas. Esto permitió una rápida recuperación de las células T CAR y un dominio de la “muerte en serie” de células cancerosas. Por el contrario, los investigadores descubrieron que las moléculas 4-1BB.ζ-CAR permanecen en las balsas lipídicas y en la sinapsis inmunitaria. Las células T 4-1BB.ζ-CAR se multiplican y trabajan juntas, lo que da como resultado una muerte sostenida “colaborativa” de las células tumorales.

Observar el patrón distintivo de dinámica entre moléculas individuales nos ayuda a entender el panorama general de cómo funcionan estos productos. Los tumores son muy sofisticados. "Necesitamos adaptar nuestras herramientas a la biología de la enfermedad. Esto puede implicar el uso de múltiples herramientas que funcionan de diferentes maneras en diferentes etapas”, agregó Ahmed.

Fuente: “Molecular dynamics at immune synapse lipid rafts influence the cytolytic behavior of CAR T cells” 10 January 2025, Science Advances. DOI: 10.1126/sciadv.adq8114